[发明专利]在癌症治疗中用于与放射治疗组合的细胞毒性物质

说明书

技术领域

本发明涉及包含细胞毒性物质的制剂，其用于通过放射治疗来治疗癌症，优选用于治疗经辐照的肿瘤组织，尤其是用于治疗哺乳动物脑或肺的经辐照的恶性肿瘤组织。本发明还涉及施用这样的制剂的方法以及使用这样的制剂来治疗癌症的方法。

背景技术

尽管直接干预存在风险，但是外科手术仍然是治愈性癌症治疗首选方法。然而，在较大而不能动手术的肿瘤或多个小肿瘤(尤其是某些类型的脑肿瘤和肺肿瘤)的情况下，外科手术并不适用。因此，放射治疗或化学治疗是用于此类情况以放慢复发性疾病并抑制肿瘤生长的顺序标准治疗。

尤其是对于胶质母细胞瘤，发现在放射治疗后进行化学治疗使中位存活率加倍。认为放射治疗的有益效果来源于这样的事实：肿瘤组织的细胞在与束相互作用后(即，在所述细胞存在于电磁辐射或微粒辐射的传播方向(即，束轴)上时)吸收致死剂量的能量。因此，放射治疗对组织类型(恶性或非恶性)的选择性远远不足。因此，束能的剂量和聚焦对于避免对健康组织的过度损伤是高度重要的。所以，精确靶向的三维适形放射治疗(conformalradiotherapy)是有利的(如通过以下文献所示出的：ClarkGM等，Planqualityandtreatmentplanningforsingleisocentercranialradiosurgerywithvolumetricmodulatedarctherapy，PracticalRadiationOncology，2012年10月；2(4)：306-313；和ThomasEM等，Effectsofflatteningfilter-freeandvolumetric-modulatedarctherapydeliveryontreatmentefficiency，JournalofAppliedClinicalMedicalPhysics，2013年5月6日；14(3)：4126)。在这样的应用中，发现小于100戈瑞(Gray，Gy)的总辐射剂量是最佳的。

最近的研究进展出乎意料地提出，同步加速器辐射(synchrotronradiation)形式的带电粒子(例如，电子、离子)的高能减速辐射(所谓的轫致辐射(Bremsstrahlung)可用于放射治疗。同步加速器是来源于回旋加速器的一种特殊类型的循环粒子加速器，其中引导磁场(将粒子转弯到闭合路径中)是时间依赖的，被同步化为提高动能的粒子束。在同步加速器中，在加速期间提高粒子相对论性质量(relativisticmass)的调整通过随时间而不是在空间中改变磁场强度来实现。对于不接近光速的粒子而言，所施加电磁场的频率也可改变以遵循其不恒定的循环时间。因此，通过在粒子获得能量时使这些参数提高，其循环路径在其加速时可以保持恒定。在高强度和明亮度下，同步加速器辐射覆盖较宽的连续波谱(微波至硬X射线；1至10⁵千电子伏(keV))。高强度允许约100Gy至几千戈瑞的吸收剂量。这样的束冲击通常不适用于体内治疗。已表明，当利用50keV至600keV的波谱范围并使短脉冲(小于1s)辐射准直成微观截面高度平行之束的扇形区(fan)或阵列(具有低散度(divergence)和几百微米的束间距离)时，可实现对肿瘤(尤其是胶质母细胞瘤或肺癌，尤其是来源于上皮细胞的那些)的治疗作用。然而，发现这样的聚焦微束辐照引起了迅速愈合的损伤细胞的微观区域，这是该类型辐照不对肿瘤也不对器官周围的良性组织产生致死性作用的原因。虽然该致死性作用是常规癌症治疗中通常期望的作用，但是对健康组织的非致死性影响也是有利的。US2010/00329413A1提出了使用非同步加速器源作为微束辐射治疗的替代，但是，迄今为止，公认非常高的辐射剂量对于在癌症治疗中有效是必需的。

怀着以下希望，已提出将化学治疗与外科手术和/或放射治疗组合：提高癌症治疗的选择性，治疗形成不容易靶向的小组织结构的肿瘤细胞，以及进一步降低必需的辐射暴露。但是，迄今为止，只有在放射治疗之前施用药物替莫唑胺(temozolomide)显示出有前景的结果。虽然替莫唑胺具有中等的细胞毒性，但是其似乎使肿瘤细胞对辐射敏感。然而，当与放射治疗和化学治疗联合时，其递送仍然是胶质母细胞瘤的唯一标准治疗。虽然研究了另一些细胞毒性药物的递送，但是仍无法提供放射治疗和化学治疗的共生(symbiotic)或协同作用。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术中制剂及其在疾病治疗(尤其是肿瘤治疗)中的递送方法的上述缺点。