[发明专利]个性化药物

说明书

技术领域

本发明涉及诊断和治疗领域。其提供了用于评价促炎细胞因子的抑制剂和/或B细胞的抑制剂的效力并由此选择用于怀疑患有自身免疫和/或炎症性疾病和/或病症的受试者的最好的可能治疗的方法。

背景技术

克罗恩氏病和溃疡性结肠炎是炎症性肠病(IBD)，其中在发病机理中肠道粘膜中的失调性炎症性反应起主要作用。在生理条件下促炎细胞因子(例如TNFα或IL-1β)和抗炎细胞因子(例如IL-10或TGFβ)之间存在平衡。白细胞介素-1β是先天免疫系统的最重要的促炎介体(mediator)中的一种，并且它在IBD发病机理中的作用已经广泛证实(1)。

自噬是调节IL-1β分泌的主要过程中的一种(2)，并且已经显示自噬基因多态性(例如ATG16L1、IRGM)与克罗恩氏病相关联(3)。近来，我们已证实了T300AATG16L1多态性强调节IL-1β生产，并且风险变量(riskvariant)与细胞因子增加的合成和释放相关联(4)。IL-1β的产生受到称为炎症小体(炎性小体，inflammasomes)的细胞内蛋白平台的高度控制(5,6)。与IL-1β产生关联的炎症小体包含前-半胱天冬酶-1(pro-caspase-1)，关键酶，当被激活时用于细胞内前-IL-1β(pro-IL-1β)的切割(7)。我们评价了特定的半胱天冬酶-1抑制剂是否能够阻断IL-1β的加工和释放，并因此可以对在IBD中的炎症性过程产生有利的影响。此外，我们已经研究了半胱天冬酶-1抑制剂是否在一方面具有高IL-1β生产能力的个体，以及在另一方面具有T300AATG16L1多态性的那些个体中更有效。

令人惊奇的是，我们注意到，在所筛选的受试者中产生细胞因子的固有能力是不同的，而抗炎剂的效果依赖于细胞因子产生。其揭示了我们可以区分所述细胞因子的高、中和低产生者。所述细胞因子的高产生者可以是另一种细胞因子的高、中或低产生者。这些结果导致下述观点：识别细胞因子产生的个体分布(情形，profile)并由此基于患者在高和低细胞因子产生者中的分级(stratification)，将患有(自身)炎症性疾病的个体患者差响应者分级(分配)为特定的抗炎生物治疗以及将较好的响应者分级为另一种生物治疗成为可能。这种分级预期适用于所有基于当前使用的生物疗法的治疗。患者的分级，对于不太可能成功的限制性治疗(sparedtreatment)以及具有潜在重要副作用的患者而言，以及由于这样的个性化(personalised)方法显著的成本节省方面而对于卫生保健系统而言，可能是非常有意义的。

具体实施方式

评价方法

第一方法：评价促炎细胞因子抑制剂的效力

在第一方面，本发明涉及用于在受试者中评价促炎细胞因子抑制剂的效力的方法，所述方法包括以下步骤：

(a)从所述受试者获得样品，

(b1)用能够在所述样品中诱导促炎细胞因子产生的化合物接触所述样品以及

(b2)用所述样品中所述促炎细胞因子的所述抑制剂与所述样品接触，

(c)在步骤(b1)和(b2)结束时确定所述促炎细胞因子在所述样品中的表达水平分布(表达水平谱，profileofexpressionlevel)以及

(d)当在步骤(b1)结束时，检测到所述促炎细胞因子的可检测的分布或表达水平，或者分布或表达水平的增加时，和当在步骤(b2)结束时，检测到所述促炎细胞因子的可检测的分布或表达水平降低时，评价所述抑制剂的效力为足够的。

促炎细胞因子是能够促进系统性炎症(systemicinflammation)的细胞因子。促炎细胞因子优选参与如本文所定义的炎症性和/或自身免疫性疾病或病症，或者与如本文所定义的炎症性和/或自身免疫性疾病或病症相关联，或者是如本文所定义的炎症性和/或自身免疫性疾病或病症的结果。促炎细胞因子优选选自由IL-1β、TNFα或IFNγ、IL-6、IL-12、IL-17、IL-23、IL-5所组成的组。IL-1β是优选的促炎细胞因子。已知IL-1β参与克罗恩氏病。