[发明专利]治疗肝癌的材料和方法

说明书

发明背景

肝癌是世界上第三大癌症杀手，导致全球每年超过50万个体死亡。在中国，肝癌是第二大癌症死因。手术切除(以部分肝切除术或肝移植的形式)是治愈疗法的主体。尽管如此，治愈手术后的癌症复发仍是常见的。此外，肝癌常常在晚期才被确诊，这使得治愈性治疗难以实现。对于大多数肝癌患者的治疗，不存在有效的治疗选项。

颗粒体蛋白-上皮肽前体(GEP)是一种调节胎儿发育、组织修复和各种癌症的肿瘤发生的多能性生长因子。GEP在超过70%的人肝细胞癌(HCC)中过度表达。已显示GEP表达与侵袭性HCC特征相关。功能性研究证实，GEP在调节HCC细胞增殖、浸润、致瘤性和药物抗性方面起作用。而且，GEP的中和可抑制在小鼠模型中确立的HCC的生长。

癌干细胞(CSC)被认为是癌症的根。CSC不仅负责肿瘤的发生和进展，而且还赋予干细胞特性，包括自我更新、分化能力和药物抗性。尽管现有的疗法能初步消除肿瘤体积，CSC的干细胞特性使得它们能够存活和繁衍肿瘤，导致疾病复发。因此，CSC根除可能是治愈侵袭性恶性肿瘤(包括HCC)的关键。

免疫系统具有在肿瘤细胞发展成恶性肿瘤之前识别和消除它们的能力。NK细胞是先天免疫系统的主要组分，并代表对抗肿瘤的第一线防御。NK细胞的抗肿瘤细胞毒性由直接的溶胞作用或IFN-γ的诱导来介导。然而，有报道NK细胞的细胞毒性在HCC患者中受损且NK细胞的活性减少与HCC进展有关。

NK细胞毒性通过来自它们的与靶细胞上表达的配体相互作用的细胞表面受体的整合信号传导来调节。NKG2D(天然杀伤2族，成员D)是一种在所有NK细胞表面上表达的刺激性受体，并且它的识别对于肿瘤免疫监测是重要的。MHCI类链相关分子A(MICA)是人NKG2D受体的配体，经常在肿瘤中表达，但不在正常组织中表达。MICA和NKG2D的结合强烈地激活NK细胞，增强它们的细胞毒性和细胞因子产生。因此，NKG2D-MICA途径是宿主免疫系统借以识别和消除肿瘤细胞的重要机制。CD94/NKG2A是抑制性受体，其在与靶细胞上的非典型I类人白细胞抗原E(HLA-E)相互作用后控制人NK细胞的活性。HLA-E由体内几乎所有的细胞广泛表达，但由肿瘤细胞过度表达，并且可能通过经由与CD94/NKG2A受体的相互作用的抑制作用，保护肿瘤细胞免遭NK细胞毒活性。

免疫逃逸是CSC的重要性质之一，这使得它们在宿主中更好地存活。最近发现，ABCB5+恶性黑色素瘤起始细胞具有通过优先地抑制IL-2-依赖性T-细胞激活来调节抗肿瘤免疫力和支持调节T细胞的诱导的能力。而且发现，CD200+CSC细胞通过在卵巢癌、黑色素瘤和白血病中下调Thl细胞因子和共刺激分子的表达来抑制抗肿瘤免疫力。然而，在宿主免疫反应的过程中，CSC的评价在HCC中在很大程度上被忽视了。抑制肿瘤细胞从免疫监测中逃逸的治疗方案可用来治疗肝CSC。

发明简述

本发明提供一种在肝细胞癌(HCC)中抑制免疫逃逸和根除表达GEP的CSC的方法。本发明基于下述出乎意料的发现：颗粒体蛋白-上皮肽前体(GEP)表达与人肝癌的免疫逃逸能力相关；GEP与人肝癌中的天然杀伤(NK)细胞活性相关；和抗-GEP抗体治疗增强NK细胞对抗肝癌细胞的细胞毒活性。

本发明提供一种治疗肝癌的方法，其中所述方法包括给予需要这样的治疗的受试者抑制颗粒体蛋白-上皮肽前体(GEP)的表达或活性的药剂，和任选的NK细胞和/或促进天然杀伤(NK)细胞活性的药剂。

在一个实施方案中，促进NK细胞活性的药剂增强NK细胞的细胞毒性。

在一个特定的实施方案中，本发明提供一种治疗肝癌的方法，其中所述方法包括给予需要这样的治疗的受试者结合颗粒体蛋白-上皮肽前体(GEP)的抗体，和任选的NK细胞和/或促进天然杀伤(NK)细胞活性的药剂。

在一个实施方案中，受试者曾经受部分或全部肝切除术和/或肝移植，和本发明可用来预防或减少肝肿瘤或癌复发的可能性。

本发明还提供一种治疗受试者的肝癌的方法，该方法包括给予受试者有效量的增加存在于肝癌细胞上的MICA活性或表达的药剂。

本发明还提供一种可溶性MICA水平与无肝癌受试者相比增加的受试者的肝癌的方法，该方法包括给予受试者有效量的抑制颗粒体蛋白-上皮肽前体(GEP)的表达或活性的药剂。