[发明专利]炎症性病症的治疗

说明书

发明领域

本发明涉及萘啶酸和类似物用于治疗炎症性病症的用途。

发明背景

免疫引发的炎症性事件是许多慢性炎症性疾病的重要原因，其中长时间的炎症可引起组织破坏，并可导致被感染的器官大幅损伤并最终衰竭。在很多情况下，这些疾病的确切病因是未知的。这些疾病包括自身免疫疾病，其中，尽管不了解该疾病的确切致病特征，但是已知炎症性和组织破坏性方面是由对自身组织的不当的免疫应答引起的。涉及多个器官的病况包括例如系统性红斑狼疮(SLE)和硬皮病。其他类型的自身免疫疾病可涉及特定的组织或器官，例如肌肉骨骼组织(例如，风湿性关节炎、强直性脊柱炎)、胃肠道(例如，克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、中枢神经系统(例如，阿尔茨海默病、多发性硬化、运动神经元疾病、帕金森氏病和慢性疲劳综合症)、胰腺β细胞(例如，胰岛素依赖型糖尿病)、肾上腺(例如，爱迪生氏病)、肾脏(例如，古德帕斯彻氏综合症、IgA肾病、间质性肾炎)、外分泌腺(例如，干燥综合症和自身免疫性胰腺炎)、皮肤(例如，银屑病和特应性皮炎)和肺(例如哮喘)。

此外，存在某种程度上确定了病因的慢性炎症性疾病。这些疾病也可表现出大幅的组织/器官破坏并包括以下病况：例如骨关节炎、牙周病、糖尿病性肾病、慢性阻塞性肺病、动脉粥样硬化、移植物抗宿主病、慢性盆腔炎、子宫内膜异位、慢性肝炎和慢性肺结核。这些病况在发达国家和发展中国家中都是疾病的主要原因，并且在很多情况下通过目前的治疗方法不能有好地治疗。例如，皮肤结构的炎症(皮炎)是常见的一组病况，其包括酒糟鼻、寻常性痤疮、变应性接触性皮炎、血管性水肿、特应性皮炎、大疱性类天疱疮、皮肤药物反应、多形性红斑、红斑狼疮、光照性皮炎、银屑病、银屑病关节炎、硬皮病和荨麻疹。诸如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和特发性肺纤维化(IPF)的呼吸道疾病以及诸如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎的胃肠道的炎症性疾病，也代表着人类疾病的重要原因。使用多种治疗方法来治疗这些疾病，其中的很多方法具有非常严重的副作用。

目前对炎症性引发的病况的治疗(若存在)包括中和抗体、细胞毒性、皮质类固醇、免疫抑制剂、抗组胺药和抗毒蕈碱药。这些治疗经常与不便的施用途径和严重的副作用有关，而导致依从性的问题。

亟需新型的有效且安全的治疗方法。

膜联蛋白-A1(脂皮质素-1)是36kDa蛋白质，其于20世纪70年代末被首次描述。膜联蛋白-A1在许多细胞类型中均有发现，并且已知其在调节外源性和内源性糖皮质激素的抗炎活性中起关键的作用。膜联蛋白-A1增强了类固醇的抗炎活性，并且在敲除膜联蛋白-A1的小鼠中类固醇对动物炎症模型是无效的，而膜联蛋白-A1自身对动物炎症模型是有效的(PerrettiM.和DalliJ.BritishJournalofPharmacology(2009)158,p936-946)。

非活性的膜联蛋白-A1通过糖皮质激素受体刺激的细胞核作用而在细胞内释放。所述膜联蛋白-A1被转位至细胞膜，在该处被蛋白激酶C磷酸化并作为抗炎蛋白释放。磷酸酶PP2A负责通过直接去磷酸化和使蛋白激酶C失活而使膜联蛋白-A1的抗炎活性失活(YazidS.等人PharmacologicalReports(2010)62,p511-517)。假定PP2A的抑制剂会提供强效的抗炎药物。

发明概述

本发明涉及萘啶酸和萘啶酸类似物在炎症性疾病的治疗中的用途。

意外地发现萘啶酸(I)和一些萘啶酸的类似物对治疗炎症性病况有效。

已发现了萘啶酸和一些类似物是磷酸酶PP2A的强效抑制剂，由此增强内源性膜联蛋白-A1的抗炎活性。由于萘啶酸通过肾途径快速排泄，并由此具有差的全身性药代动力学，因此是治疗泌尿系统感染最常用的抗生素。该试剂通常需要每日四次的通过口服途径施用的治疗来达到抗菌活性。

现已发现使用萘啶酸或萘啶酸类似物或其药物可接受的盐对治疗例如但不限于上文描述的那些炎症性疾病是有效的。

因此，根据本发明，萘啶酸和萘啶酸的类似物可用于炎症性疾病的治疗。

附图描述

图1示出了萘啶酸对人肥大细胞中净组胺释放％的抑制。

图2示出了萘啶酸对人肥大细胞中前列腺素D2释放的抑制。

图3示出了从人肥大细胞中膜联蛋白-A1的释放应答于增大的萘啶酸浓度。