[发明专利]从北美鹅掌楸树皮中分离用于慢性髓细胞性白血病的治疗剂的方法

说明书

技术领域

本发明涉及制备用于治疗慢性髓细胞性白血病的来自北美鹅掌楸树皮的提取物的方法，该提取物含有表美鹅掌楸内酯(epi-tulipinolide)和木香烯内酯(costunolide)作为活性成分。此外，本发明还涉及用于治疗慢性髓细胞性白血病的治疗剂，该治疗剂含有提取自北美鹅掌楸树皮的表美鹅掌楸内酯和木香烯内酯。

背景技术

北美鹅掌楸(LiriodendrontulipiferaL.，Yellow-poplar)是属于木兰科(Magnoliaceae)的一种落叶阔叶乔木。已知北美鹅掌楸的树皮中含有生物碱、倍半萜烯和/或木酚素。

此外，北美鹅掌楸的提取物中含有倍半萜烯内酯化合物，包括木香烯内酯、郁金香酯、表美鹅掌楸内酯、epi-tulipdienolide和/或γ-liriodenolide。

此外，已知这些倍半萜烯内酯中的小白菊内酯(parthenolide)作为调节核转录因子NF-κB、p21和/或细胞周期蛋白(cyclin)D1的抗癌剂和/或抗炎剂。特别地，已知小白菊内酯和/或LC-1(二甲基氨基-小白菊内酯)作为用于急性髓系白血病的抗癌剂，通过阻抑核转录因子NF-κB的活性诱导细胞凋亡。

慢性髓系白血病的形式的特征在于：骨髓中主要的髓系细胞增高的、不受调控的生长，以及血液中这些细胞的累积。此外，白血病的种类可分为：急性髓系白血病、慢性髓系白血病、急性淋巴细胞性白血病和慢性淋巴细胞性白血病。

在占总的成人白血病15％-20％的慢性髓系白血病的情况中，该疾病与被称为费城染色体(Philadelphiachromosome；Ph)的染色体易位有关，该染色体易位使骨髓中不受调控的异常的髓系细胞生长增高。此外，费城染色体被称为BCR-ABL融合基因，该BCR-ABL融合基因由9号染色体上的ABL基因与22号染色体上的BCR基因的易位产生。

此类异常的融合基因可诱发显示出酪氨酸激酶活性的融合蛋白的表达，已知该融合蛋白涉及P210蛋白的生物合成。由于生物合成的P210蛋白能够抑制髓系祖细胞的细胞凋亡，髓系祖细胞可能异常增殖，从而引起髓系白血病。

伊马替尼(作为格列卫(Gleevec)进行市售)被用作治疗髓系白血病的第一代治疗剂，抑制了BCR-ABL蛋白的酪氨酸激酶。然而，伊马替尼存在以下问题：出现了具有伊马替尼耐药性的患者。

幸运的是，已开发出了第二代治疗剂(例如达沙替尼、尼罗替尼和博舒替尼)，该第二代治疗剂能够克服对伊马替尼的耐药性。然而，由于通过BCR-ABL的突变基因表达的T315I酶变体的出现，此类第二代治疗剂不再能够显示出足够的功效。因此，需要克服第一代治疗剂以及第二代治疗剂的不足的第三代治疗剂，以有效治疗由T315I酶变体引起的慢性髓系白血病。

另一方面，本发明的发明人测量并确认了，对于显示出对第一代治疗剂(伊马替尼)和第二代治疗剂二者的耐药性的慢性髓系白血病(CML)的治疗而言，来自北美鹅掌楸树皮提取物的表美鹅掌楸内酯是有效的。

此外，本发明的发明人从北美鹅掌楸树皮提取物中分离出对治疗慢性髓系白血病显示出药理学活性的组分，该组分包括表美鹅掌楸内酯和木香烯内酯。

另一方面，在韩国专利No.10-1353306中，本发明的发明人还公开了从北美鹅掌楸树皮中提取用于治疗胃肠道疾病的组分的方法，该组分包括表美鹅掌楸内酯和木香烯内酯。

最后，本发明通过以下完成：使用多种提取溶剂，通过重复试验，开发出从北美鹅掌楸树皮提取物中制备用于治疗慢性髓系白血病的提取物(含有表美鹅掌楸内酯和木香烯内酯作为活性成分)的方法，其中，对于通过BCR-ABL的突变基因表达的T315I酶变体的出现而引起的、对第一代治疗剂(伊马替尼)和第二代治疗剂二者显示出耐药性的慢性髓系白血病(CML)的治疗而言，来自3-5年树龄的北美鹅掌楸的树皮提取物的表美鹅掌楸内酯组分是有效的。

发明内容

技术问题

待解决的问题是使用多种提取溶剂，通过重复试验，开发出从北美鹅掌楸树皮提取物中制备用于治疗慢性髓系白血病的提取物(含有表美鹅掌楸内酯和木香烯内酯作为活性成分)的方法，其中，对于通过BCR-ABL的突变基因表达的T315I酶变体的出现而引起的、对第一代治疗剂(伊马替尼)和第二代治疗剂二者显示出耐药性的慢性髓系白血病(CML)的治疗而言，来自3-5年树龄的北美鹅掌楸的树皮提取物的表美鹅掌楸内酯组分是有效的。

技术方案