[发明专利]用于治疗慢性髓细胞性白血病的含有北美鹅掌楸提取物的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及用于对慢性髓细胞性白血病进行治疗的药物组合物，该药物组合物含有来自北美鹅掌楸树皮的提取物作为活性成分。具体而言，本发明涉及含有来自北美鹅掌楸树皮的提取物作为活性成分的药物组合物以及来自北美鹅掌楸树皮的提取物(含有表美鹅掌楸内酯(epi-tulipinolide)作为活性成分)的制药用途，该药物组合物用于选择性地抑制由BCR-ABL融合基因产生的T315I酶变体。

背景技术

北美鹅掌楸(LiriodendrontulipiferaL.，Yellow-poplar)是属于木兰科(Magnoliaceae)的一种落叶阔叶乔木。已知北美鹅掌楸的树皮中含有生物碱、倍半萜烯和/或木酚素。

此外，北美鹅掌楸的提取物中含有倍半萜烯内酯化合物，包括木香烯内酯、郁金香酯、表美鹅掌楸内酯、epi-tulipdienolide和/或γ-liriodenolide。

此外，已知这些倍半萜烯内酯中的小白菊内酯(parthenolide)作为调节核转录因子NF-κB、p21和/或细胞周期蛋白(cyclin)D1的抗癌剂和/或抗炎剂。特别地，已知小白菊内酯和/或LC-1(二甲基氨基-小白菊内酯)作为用于急性髓系白血病(AML)的抗癌剂，通过阻抑核转录因子NF-κB的活性诱导细胞凋亡。

白血病是一种由血细胞、尤其是白血细胞的异常增殖引起的血癌。在白血病患者的血液中，存在大量未成熟的白血细胞。与白血细胞的异常增殖相比，正常血细胞的数量严重下降，血液的基本功能(例如氧气携带和供给)和免疫功能无法实现。此外，白血细胞的异常增殖可能导致正常组织的破坏，如同自身免疫疾病的类似症状。

慢性髓系白血病的形式的特征在于：骨髓中主要的髓系细胞增高的、不受调控的生长，以及血液中这些细胞的累积。此外，白血病的种类可分为：急性髓系白血病、慢性髓系白血病、急性淋巴细胞性白血病(ALL)和慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。

此外，在慢性髓系白血病的情况下，看似成熟的异常髓系细胞无法发挥它们的作用。此类慢性髓系白血病与被称为费城染色体(Philadelphiachromosome)的特征性染色体易位有关。

相比其它类型的白血病，慢性髓系白血病显示出一些症状差别。特别是，从慢性增殖期(显示出异常髓系细胞的缓慢增殖进展)向加速期(显示出严重的症状进展)的症状转变可突然发生。另一方面，慢性增殖期可能持续3-4年。因此，对处于慢性增殖期的慢性髓系白血病进行的治疗势必集中在防止从慢性期向加速期的症状转变的发生，而并非完全康复。当然，遭受快速转变的大多数患者不可能容易治愈。

慢性髓系白血病由具有BCR-ABL融合基因的费城染色体引起，其中，9号染色体上的ABL基因与22号染色体上的BCR基因易位。此类BCR-ABL融合基因可诱发显示出酪氨酸激酶活性的融合蛋白的表达，已知该融合蛋白涉及p210蛋白的生物合成。由于生物合成的p210蛋白能够抑制髓系祖细胞的细胞凋亡，髓系祖细胞可能异常增殖，从而引起髓系白血病。

伊马替尼(作为格列卫(Gleevec)进行市售)被用作治疗髓系白血病的第一代治疗剂，抑制了BCR-ABL蛋白的酪氨酸激酶。然而，伊马替尼存在以下问题：出现了具有伊马替尼耐药性的患者。幸运的是，已开发出了第二代治疗剂(例如达沙替尼、尼罗替尼和博舒替尼)，该第二代治疗剂能够克服对伊马替尼的耐药性。然而，由于通过BCR-ABL的突变基因表达的T315I酶变体的出现，此类第二代治疗剂不再能够显示出足够的功效。因此，需要克服第一代治疗剂以及第二代治疗剂的不足的第三代治疗剂，以有效治疗由T315I酶变体引起的慢性髓系白血病。

为了这一目的，本申请的发明人从北美鹅掌楸的树皮中分离出了具有药理学活性的组分，该组分包括表美鹅掌楸内酯和木香烯内酯。此外，对于来自北美鹅掌楸树皮的各组分进行实验，以查明所述组分针对慢性髓系白血病的药效。

因此，本申请的发明人测量并确认了，对于显示出对第一代治疗剂(伊马替尼)和第二代治疗剂二者的耐药性的慢性髓系白血病(CML)的治疗而言，来自北美鹅掌楸树皮提取物的表美鹅掌楸内酯是有效的。最后，通过开发出含有来自北美鹅掌楸树皮提取物的表美鹅掌楸内酯作为活性成分的药物组合物以用于治疗通过T315I酶变体引起的慢性髓系白血病，完成了本发明。

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