[发明专利]使用4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮治疗和控制中枢神经系统癌症的方法和组合物

说明书

本申请要求2013年4月2日提交的美国临时专利申请号61/807,605的优先权，其在此全文引入作为参考。

1.技术领域

本文提供了通过单独施用或联合其它治疗剂施用4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮来治疗、预防和/或控制某些种类的中枢神经系统癌症和其它疾病的方法，包括但不限于，原发性中枢神经系统淋巴瘤(“PCNSL”)、原发性玻璃体视网膜淋巴瘤(“PVRL”)、眼内淋巴瘤、中枢神经系统海蕾套细胞淋巴瘤、中枢神经系统肿瘤、中枢神经系统实体瘤、中枢神经系统癌性病况。特别的，本文提供了使用药物和其它治疗例如辐射的特定组合或混合(cocktails)来治疗这些特定癌症，包括那些耐受常规治疗的癌症。该领域还涉及药物组合物和给药方案。

本文提供了使用4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮和其它治疗例如辐射或其它化疗药物的特定组合或混合(cocktails)，所述化疗药物包括但不限于，抗癌剂、免疫抑制剂和抗炎剂例如类固醇。该领域还涉及使用单独的所述化合物作为治疗剂的药物组合物和给药方案。

2.背景

癌症主要以源于给定正常组织的非正常细胞的数量增加、这些非正常细胞对邻近组织的侵入或恶性细胞向局部淋巴结和向远处位置(转移)的淋巴或血源性扩散为特征。临床数据和分子生物学研究表明癌症是一个多步骤的过程，其始于微小的癌前变化，后者在某些情况下可能发展为瘤形成。肿瘤病变可能无性系演变并发展增加的侵入、生长、迁移和异质性能力，特别是在瘤细胞逃脱了宿主的免疫监视的情况下。Roitt，I.，Brostoff，J.和Kale，D.，Immunology，17.1-17.12(第三版，Mosby，St.Louis，Mo.，1993)。

存在非常多的癌症种类，其在医学文献中已有详述。示例包括血液、肺、结肠、直肠、前列腺、乳腺、脑和肠的癌症。多种形式的癌症例如淋巴瘤描述于2002年5月17日提交的美国临时申请号60/380,842，其在此全文引入作为参考(参见，例如，第2.2节，癌症种类)。

很多种类的癌症与新血管形成——一种被称为血管生成的过程——相关。肿瘤诱导的血管生成中涉及的几个机制已被阐明。这些机制的最直接(原因)是肿瘤细胞对具有血管生成性质的细胞因子的分泌。这些细胞因子的示例包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子(“a,bFGF”)、血管生成素、血管内皮细胞生长因子(“VEGF”)和TNF-α。可选的，肿瘤细胞能够通过产生蛋白酶和随后降解其中存储一些细胞因子(例如，bFGF)的胞外基质来释放血管生成肽。血管生成还可通过炎性细胞(特别是巨噬细胞)募集及其随后释放血管生成细胞因子(例如，TNF-α，bFGF)来间接诱导。

从而，能够控制血管生成或抑制某些细胞因子(包括TNF-α)的化合物可被用于治疗和预防多种癌性疾病和病况。

淋巴瘤是一种网状内皮和淋巴系统中产生的异质性组。TheMerckManual，955(第17版，1999)。非霍奇金淋巴瘤(“NHL”)指淋巴样细胞在免疫系统中的恶性单克隆增殖，包括淋巴结、骨髓、脾脏、肝脏和胃肠(“GI”)道。TheMerckManual，958。

套细胞淋巴瘤(“MCL”)是非霍奇金淋巴瘤中的一种独特的实体。DrachJ.等人，ExpertReviewofAnticancerTherapy，2005，5(3)，pp.477-485。在国际淋巴瘤分类项目中，MCL占所有非霍奇金淋巴瘤的8％。MCL在修订的欧洲—美国淋巴瘤和世界卫生组织分类中被识别为一种独特的临床病理实体。MCL不被之前的淋巴瘤分类方案识别；且其经常被国际工作分类(InternationalWorkingFormulation)归类为扩散性小裂细胞淋巴瘤，或被Kiel分类归类为中央细胞性淋巴瘤。TheMerckManual，958-959。