[发明专利]硫代1,2,4‑三唑衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化合物及其制备方法，其中所述化合物为用于降低尿酸水平的硫代1,2,4,-三唑衍生物，具体涉及2-((5-溴-4-取代-4H-l,2,4-三唑-3-基)硫基)乙酸衍生物。

背景技术

尿酸是黄嘌呤氧化的产物。尿酸代谢病症包括，但不限于，红细胞增多症、髓样化生、痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、莱施-奈恩综合症(Lesch-Nyhan syndrome)、凯利-塞米勒综合症(Kelley-Seegmiller syndrome)、肾脏疾病、肾结石、肾衰竭、关节炎症、关节炎、尿路结石症、铅中毒、甲状旁腺功能亢进症、银屑病或结节病。

WO 2009070740公开了一种用于调节血液尿酸水平的化合物、以及包含所述化合物的制剂及其使用方法，所报道的化合物中包括2-((5-溴-4-取代-4H-l,2,4-三唑-3-基)硫基)乙酸衍生物，如式(I)所示，

其中Lesinurad，化学名称2-((5-溴-4-(4-环丙基-1-萘基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基)乙酸，其化学式如式(Ia)所示，是一种通过阻断尿酸转运来促进尿酸排泄的化合物，其用于高尿酸血症和痛风的治疗，

WO 2009070740公开了2-((5-溴-4-(4-环丙基-1-萘基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基)乙酸及其制备方法，如路线1所示：

路线1：

路线1提供了一种制备如式(8)所示的溴代-三唑衍生物的制备工艺，包括：将式(7)所示的氨基三唑衍生物依次重氮化、溴化，其中重氮化反应在过量(20当量)亚硝酸钠的存在下进行，在此过程中，易产生偶氮类有机杂质。由于亚硝酸钠和偶氮类有机杂质都是致癌的，给终产品带来了极大的风险。并且，该方法在溴化过程中使用高毒的三溴甲烷为反应溶剂，因此不适合工业化生产。

发明摘要

本发明的目的旨在至少解决上述的技术缺陷之一。

第一方面，本发明提供一种制备式(I)所示化合物的工艺

包括步骤：

式(II)所示化合物或其盐与溴化试剂反应，

其中：

R¹为OR²或NR³R⁴，

R²为C₁-C₆烷基或苯基，

各R³、R⁴独立地为H、C₁-C₆烷基或环烷基，

其中所述C₁-C₆烷基、环烷基、或苯基进一步任选地被F、Cl、Br、CH3或CF3所取代。

在一实施方案中，制备式(I)所示化合物的工艺其进一步包括式(II)所示化合物或其盐与溴化试剂在N,N’-硫羰基二咪唑的存在下反应。

第二方面，本发明提供一种制备式(II)所示化合物的工艺，包括步骤：

式(V)所示化合物与式(VI)所示化合物反应，

其中：

R¹为OR²或NR³R⁴，

LG为Cl、Br、I、对甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或苯磺酸酯；优选地，LG为Br；更优选地，LG为Cl。

第三方面，本发明提供一种制备式(V)所示化合物的的工艺，包括步骤：

式(III)所示化合物与碳酰肼在第三溶剂和温度低于约35摄氏度的条件下反应，得到式(IV)所示化合物，和

使式(IV)所示化合物在第四溶剂和碱的存在下发生分子内环合反应，得到式(V)所示化合物，

第四方面，本发明提供一种制备式(III)所示化合物的工艺，包括步骤：

4-环丙基-1-萘胺与CS₂在第一碱液存在下反应，形成第一反应液，

将三聚氯氰加入到所述第一反应液中，形成第二反应液，和

将第二碱液加入到所述第二反应液中，得到如式(III)所示的化合物，