[发明专利]用于选择性杀死癌细胞的TRAIL增强剂

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求于2013年3月19日提交的美国临时申请序列号61/803,177的优先权的利益，将该申请以其整体通过引用结合于此。

政府资助声明

本发明在以由国立卫生研究所授予的HHSN27200700038C、AI077644、AI079436和AI094348的政府资助下完成。美国政府具有本发明中的某些权利。

背景

细胞凋亡是细胞死亡的遗传学编程的且在生理学上重要的形式。其是保守的细胞适应性机制，其通过维持健康成体组织中的细胞周转而在正常发育中具有重要作用。异常细胞凋亡活性与自体免疫的发病和传染性疾病(包括持久的炎性疾病)相关(Gyrd-Hansen等，NatRevCancer10(8)561-74)。逃避细胞凋亡已被鉴定为癌症的标志(HanahanD.等，Cell2000，100(1)，57-70)。因此，触发细胞凋亡过程对于杀死癌细胞并且使它们对不同的治疗方案敏感可能是重要的(Ashkenazi，A.，NatRevDrugDiscov2008，7(12)，1001-12；Ashkenazi，A等，JClinInvest1999，104(2)，155-62)。

有前景的用于癌症疗法的候选之中，肿瘤坏死因子(TNF)相关的细胞凋亡诱导配体(TRAIL)通过受体介导的机制启动细胞凋亡，也被称为外部细胞凋亡通路。与天然存在的促细胞凋亡配体如TNF和Fax配体(FasL)相反，TRAIL注入小鼠中对组织和器官不引起致死反应或可检测的毒性(Ashkenazi，A.，NatRevDrugDiscov2008，7(12)，1001-12；Ashkenazi，A等，JClinInvest1999，104(2)，155-62；Walczak，H.等，NatMed1999，5(2)，157-63)。此外，TRAIL对于杀死癌细胞的潜在重要性已经得到动物模型中的研究的支持，证明该细胞因子具有对人肿瘤异种移植物的选择性毒性，但是对正常组织则没有。然而，对TRAIL诱导的细胞凋亡的敏感性是限制TRAIL治疗的效力的关键因素，因为在不同的恶性细胞中观察到敏感性谱(Lippa，M.S.等，Apoptosis2007，12(8)，1465)。此外，与正常细胞类似，一些癌细胞也对TRAIL诱导的细胞凋亡具有抗性。

对细胞凋亡的分子细节增加的理解表明，肿瘤细胞能够通过干扰外部或内部细胞凋亡信号传导通路来获得对细胞凋亡的抗性。然而，如果通过能够克服抗细胞凋亡影响的机制被触发，则大部分癌细胞保持承受细胞凋亡的能力。例如，抑制NF-κB活性显著增加由细胞凋亡刺激物诱导的细胞凋亡(Beg.A.A.等，Science1996，274(5288)，782-4；Wang，C.Y.等，Science1996，274(5288)，784-7；VanAntwerp，D.J.等，Science1996，274(5288)，787-9；Liu，Z.G.等，Cell1996，87(3)，565-76)。此外，在激活若干细胞内的非细胞凋亡信号传导过程，包括JNK通路或内质网(ER)应激(其在真核细胞中被称为未折叠蛋白反应(UPR))后，也发生细胞凋亡增强(Ron，D.等，NatRevMolCellBiol2007，8(7)，519-29)。已经观察到，UPR激活剂如衣霉素(tunicamycin)、毒胡萝卜内酯(thapsigargin)和RRR-α-生育酚醚连乙酸类似物(α-TEA)，使癌细胞对TRAIL诱导的细胞凋亡敏感(Jiang，C.C.等，CancerRes2007，67(12)，5880；Chen，L.H.等，Carcinogenesis2007，28(11)，2328-36；Tiwary，R.等，PLoSOne5(7)，e11865)。然而，这些试剂诱导UPR的组成性和持续的激活。