[发明专利]新的(氰基-二甲基-甲基)-异噁唑及(氰基-二甲基-甲基)-[1;3;4]噻二唑

说明书

本发明涉及新颖的(氰基‑二甲基‑甲基)‑异噁唑类化合物和(氰基‑二甲基‑甲基)‑[1,3,4]噻二唑类化合物及其作为CB2大麻素受体激动剂的用途、含有其的药物组合物及其治疗CB2受体介导的病症或病况的用途。

技术领域

本发明涉及新的(氰基-二甲基-甲基)-异噁唑和(氰基-二甲基-甲基)-[1,3,4]噻二唑及其作为大麻素受体2激动剂(CB2受体激动剂)的用途、含有其的药物组合物及使用这些化合物作为药剂治疗CB2受体介导的病症或病况的方法。

背景技术

WO2008014199及WO2008039645论述了CB2受体及其中所揭示CB2受体激动剂化合物的治疗用途。最近出现其他支持证据，其中已在多个物种中展示了CB2在背根神经节神经元中的表达(Anand等人，2008 Pain 138:667-680)。已显示CB2的神经元表现在病理性疼痛病况下发生变化，此表明CB2神经元信号传导的关键作用。CB2对上瘾行为(Xi等人，Nat.Neuroscience2012,14,1160-1166；Morales及Bonci等人，Nature Med.2012,18,504-505；Aracil-Fernandez等人，Neuropsychopharmacology 2012,37,1749-1763)及其中不适应性冲动起作用的其他病况(Navarrete等人，Br.J.Pharmacol.2012,165,260-273)的效应的最新报导已表明中心定位CB2的作用。人们认为，利用激动剂高度选择性活化CB2受体可提供利用有益效应同时避免使用双重CB1/CB2大麻素受体激动剂所见的不利效应的途径(例如参见Expert Opinion on Investigational Drugs 2005,14,695-703)。因此，业内期望提供具有最小化CB1活性的CB2激动剂。

WO2010036630、WO2010147792及WO2010077836揭示结构最接近本发明化合物的CB2受体激动剂。

发明内容

本发明提供新的(氰基-二甲基-甲基)-异噁唑及(氰基-二甲基-甲基)-[1,3,4]噻二唑，即

或其可药用盐。

本发明化合物为CB2受体激动剂。所揭示化合物不仅为CB2受体的强效活化剂(分析1)，且也显示

1)无或较低的CB1受体活化(分析2)，及

2)无或较低的MDCK流出(分析3)。

因此，本发明提供显示具有作为CB2受体激动剂的效能、针对CB1受体的高选择性及低MDCK流出的组合的化合物。

证实了WO2010036630、WO2010147792及WO2010077836中所例示的结构最接近的化合物不具有这种期望特性的平衡特征。因此，本发明化合物不太可能引起CB1介导的体内副作用，且展示与最接近的现有技术化合物相比的体内流出，同时预期其在多种体内模型中有效。因此，预期其具有较高耐受性且因此可能更适于人类应用。

具体实施方式

一般定义

根据本揭示内容及上下文，应给予本文未明确定义的术语熟习此项技术者将给予其的含义。

立体化学/溶剂合物/水合物

除非明确指明，否则在说明书通篇及随附申请专利范围中，给定化学式或名称应涵盖其互变异构体及所有立体、光学及几何异构体(例如镜像异构体、非镜像异构体、E/Z异构体等)及外消旋物，以及不同比例的单独镜像异构体的混合物、非镜像异构体的混合物或其中存在这些异构体及镜像异构体的前述形式中任一者的混合物，以及其盐(包含可药用盐)及其溶剂合物(例如水合物，包含游离化合物的溶剂合物或化合物的盐的溶剂合物)。

盐