[发明专利]用于治疗巴雷特食管和胃食管返流疾病的胆汁酸再循环抑制剂

权利要求书

1.一种用于治疗或改善个体的巴雷特食管或胃食管返流疾病(GERD)的方法，所述方法包括向所述个体非全身地施用治疗有效量的顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白抑制剂(ASBTI)或其药学上可接受的盐。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述方法减少胆汁酸的胃食管返流。

3.如权利要求1所述的方法，其中所述方法降低食管腺癌的风险。

4.如权利要求1所述的方法，其中所述方法包括增加所述个体的GLP-2水平的至少10％。

5.如权利要求1所述的方法，其中所述方法包括减少所述个体的血清胆汁酸水平或肝脏胆汁酸水平的至少20％。

6.如权利要求1所述的方法，其中所述方法包括增加所述个体的粪便胆汁酸水平的至少20％。

7.如权利要求1所述的方法，其中少于10％的ASBTI被全身地吸收。

8.如权利要求1所述的方法，其中所述ASBTI是式II的化合物：

其中：

q是从1至4的整数；

n是从0至2的整数；

R¹和R²独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、二烷基氨基、烷硫基、(聚烷基)芳基和环烷基，

其中烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、二烷基氨基、烷硫基、(聚烷基)芳基和环烷基任选地被选自由以下组成的组的一种或更多种取代基取代：OR⁹、NR⁹R¹⁰、N⁺R⁹R¹⁰R^wA^-、SR⁹、S⁺R⁹R¹⁰A^-、P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A^-、S(O)R⁹、SO₂R⁹、SO₃R⁹、CO₂R⁹、CN、卤素、氧代和CONR⁹R¹⁰，

其中烷基、烯基、炔基、烷基芳基、烷氧基、烷氧基烷基、(聚烷基)芳基和环烷基任选地具有被O、NR⁹、N⁺R⁹R¹⁰A^-、S、SO、SO₂、S⁺R⁹A^-、P⁺R⁹R¹⁰A^-或亚苯基取代的一个或更多个碳，

其中R⁹、R¹⁰和R^w独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、酰基、杂环、铵烷基、芳基烷基和烷基铵烷基；或

R¹和R²与R¹和R²被附接到的碳一起形成C₃-C₁₀环烷基；

R³和R⁴独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、酰氧基、芳基、杂环、OR⁹、NR⁹R¹⁰、SR⁹、S(O)R⁹、SO₂R⁹和SO₃R⁹，其中R⁹和R¹⁰是如上文定义的；或

R³和R⁴一起是＝O、＝NOR¹¹、＝S、＝NNR¹¹R¹²、＝NR⁹或＝CR¹¹R¹²，

其中R¹¹和R¹²独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、烯基烷基、炔基烷基、杂环、羧基烷基、羰基烷氧基烷基、环烷基、氰基烷基、OR⁹、NR⁹R¹⁰、SR⁹、S(O)R⁹、SO₂R⁹、SO₃R⁹、CO₂R⁹、CN、卤素、氧代和CONR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰是如上文定义的，条件是R³和R⁴两者均不能是OH、NH₂和SH，或

R¹¹和R¹²与R¹¹和R¹²被附接到的氮原子或碳原子一起形成环状环；

R⁵和R⁶独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、季杂环、季杂芳基、OR⁹、SR⁹、S(O)R⁹、SO₂R⁹、SO₃R⁹和-L_z-K_z；

其中z是1、2或3；每个L独立地是被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的烷氧基、被取代的或未被取代的氨基烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的环烷基、或被取代的或未被取代的杂环烷基；每个K是防止全身吸收的部分；

其中烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、季杂环和季杂芳基能够被独立地选自由以下组成的组的一种或更多种取代基取代：烷基、烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基、杂环、芳基烷基、季杂环、季杂芳基、卤素、氧代、R¹⁵、OR¹³、OR¹³R¹⁴、NR¹³R¹⁴、SR¹³、S(O)R¹³、SO₂R¹³、SO₃R¹³、NR¹³OR¹⁴、NR¹³NR¹⁴R¹⁵、NO₂、CO₂R¹³、CN、OM、SO₂OM、SO₂NR¹³R¹⁴、C(O)NR¹³R¹⁴、C(O)OM、CR¹³、P(O)R¹³R¹⁴、P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^-、P(OR¹³)OR¹⁴、S⁺R¹³R¹⁴A^-和N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-，

其中：

A^-是药学上可接受的阴离子，并且M是药学上可接受的阳离子，所述烷基、烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基和杂环能够被选自由以下组成的组的一种或更多种取代基进一步取代：OR⁷、NR⁷R⁸、S(O)R⁷、SO₂R⁷、SO₃R⁷、CO₂R⁷、CN、氧代、CONR⁷R⁸、N⁺R⁷R⁸R⁹A^-、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、芳基烷基、季杂环、季杂芳基、P(O)R⁷R⁸、P⁺R⁷R⁸R⁹A^-和P(O)(OR⁷)OR⁸，并且

其中所述烷基、烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基和杂环能够任选地具有被O、NR⁷、N⁺R⁷R⁸A^-、S、SO、SO₂、S⁺R⁷A^-、PR⁷、P(O)R⁷、P⁺R⁷R⁸A^-或亚苯基取代的一个或更多个碳，并且R¹³、R¹⁴和R¹⁵独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、烯基、炔基、聚烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环、杂芳基、季杂环、季杂芳基、季杂芳基烷基和-G-T-V-W，

其中烷基、烯基、炔基、芳基烷基、杂环和聚烷基任选地具有被O、NR⁹、N⁺R⁹R¹⁰A^-、S、SO、SO₂、S⁺R⁹A^-、PR、P⁺R⁹R¹⁰A^-、P(O)R⁹、亚苯基、碳水化合物、C₂-C₇多元醇、氨基酸、肽或多肽取代的一个或更多个碳，并且

G、T和V各自独立地是键、-O-、-S-、-N(H)-、被取代的或未被取代的烷基、-O-烷基、-N(H)-烷基、-C(O)N(H)-、-N(H)C(O)-、-N(H)C(O)N(H)-、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的芳基烷基、被取代的或未被取代的烯基烷基、炔基烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的杂环、被取代的或未被取代的羧基烷基、被取代的或未被取代的羰基烷氧基烷基、或被取代的或未被取代的环烷基，并且

W是季杂环、季杂芳基、季杂芳基烷基、N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-、P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A^-、OS(O)₂OM或S⁺R⁹R¹⁰A^-，并且

R¹³、R¹⁴和R¹⁵任选地被选自由以下组成的组的一种或更多种基团取代：磺基烷基、季杂环、季杂芳基、OR⁹、NR⁹R¹⁰、N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-、SR⁹、S(O)R⁹、SO₂R⁹、SO₃R⁹、氧代、CO₂R⁹、CN、卤素、CONR⁹R¹⁰、SO₂OM、SO₂NR⁹R¹⁰、PO(OR¹⁶)OR¹⁷、P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A^-、S⁺R⁹R¹⁰A^-和C(O)OM，

其中R¹⁶和R¹⁷独立地选自构成R⁹和M的取代基；或

R¹⁴和R¹⁵与R¹⁴和R¹⁵被附接到的氮原子一起形成环状环；并且选自由以下组成的组：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、酰基、杂环、铵烷基、烷基铵烷基和芳基烷基；并且

R⁷和R⁸独立地选自由氢和烷基组成的组；并且

一个或更多个R^x独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、聚烷基、酰氧基、芳基、芳基烷基、卤素、卤代烷基、环烷基、杂环、杂芳基、聚醚、季杂环、季杂芳基、OR¹³、NR¹³R¹⁴、SR¹³、S(O)R¹³、S(O)₂R¹³、SO₃R¹³、S⁺R¹³R¹⁴A^-、NR¹³OR¹⁴、NR¹³NR¹⁴R¹⁵、NO₂、CO₂R¹³、CN、OM、SO₂OM、SO₂NR¹³R¹⁴、NR¹⁴C(O)R¹³、C(O)NR¹³R¹⁴、NR¹⁴C(O)R¹³、C(O)OM、COR¹³、OR¹⁸、S(O)_nNR¹⁸、NR¹³R¹⁸、NR¹⁸R¹⁴、N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-、P⁺R⁹R¹¹R¹²A^-、氨基酸、肽、多肽和碳水化合物；

其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、聚烷基、杂环、酰氧基、芳基烷基、卤代烷基、聚醚、季杂环和季杂芳基能够被OR⁹、NR⁹R¹⁰、N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-、SR⁹、S(O)R⁹、SO₂R⁹、SO₃R⁹、氧代、CO₂R⁹、CN、卤素、CONR⁹R¹⁰、SO₂OM、SO₂NR⁹R¹⁰、PO(OR¹⁶)OR¹⁷、P⁺R⁹R¹¹R¹²A^-、S⁺R⁹R¹⁰A^-或C(O)M进一步取代，

其中W是O或NH，R³¹选自

其中R¹⁸选自由以下组成的组：酰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、杂环、杂芳基、烷基，

其中酰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、杂环、杂芳基、烷基、季杂环和季杂芳基任选地被选自由以下组成的组的一种或更多种取代基取代：OR⁹、NR⁹R¹⁰、N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-、SR⁹、S(O)R⁹、SO₂R⁹、SO₃R⁹、氧代、CO₃R⁹、CN、卤素、CONR⁹R¹⁰、SO₃R⁹、SO₂OM、SO₂NR⁹R¹⁰、PO(OR¹⁶)OR¹⁷和C(O)OM，

其中在R^x中，一个或更多个碳任选地被O、NR¹³、N⁺R¹³R¹⁴A^-、S、SO、SO₂、S⁺R¹³A^-、PR¹³、P(O)R¹³、P⁺R¹³R¹⁴A^-、亚苯基、氨基酸、肽、多肽、碳水化合物、聚醚或聚烷基取代，

其中在所述聚烷基、亚苯基、氨基酸、肽、多肽和碳水化合物中，一个或更多个碳任选地被O、NR⁹、N⁺R⁹R¹⁰A^-、S、SO、SO₂、S⁺R⁹A^-、PR⁹、P⁺R⁹R¹⁰A^-或P(O)R⁹取代；

其中季杂环和季杂芳基任选地被选自由以下组成的组的一种或更多种基团取代：烷基、烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基、杂环、芳基烷基、卤素、氧代、OR¹³、NR¹³R¹⁴、SR¹³、S(O)R¹³、SO₂R¹³、SO₃R¹³、NR¹³OR¹⁴、NR¹³NR¹⁴R¹⁵、NO₂、CO₂R¹³、CN、OM、SO₂OM、SO₂NR¹³R¹⁴、C(O)NR¹³R¹⁴、C(O)OM、COR¹³、P(O)R¹³R¹⁴、P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^-、P(OR¹³)OR¹⁴、S⁺R¹³R¹⁴A^-和N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-，

条件是R⁵和R⁶两者均不能是氢或SH；

条件是当R⁵或R⁶是苯基时，R¹或R²中仅一个是H；

条件是当q＝1并且R^x是苯乙烯基、苯胺基或苯胺基羰基时，R⁵或R⁶中仅一个是烷基。