[发明专利]苯氧基乙基二氢‑1H‑异喹啉化合物

说明书

本发明涉及新的苯氧基乙基二氢-1H-异喹啉化合物、包含所述化合物的药物组合物、使用所述化合物治疗生理性障碍的方法和用于合成所述化合物的中间体和方法。

本发明属于治疗炎性病症的领域，例如关节炎，包括骨关节炎和类风湿性关节炎，且还包括与这些病症相关的疼痛。关节炎仅在美国就侵害数以百万计的人并且是致残的主要原因。此外，关节炎被视为陪伴动物致残的主要原因。治疗通常包括NSAIDs(非甾类抗炎药)或COX-2抑制剂，它们可能在患者中产生不可取的心血管和/或胃肠道副作用。照此，一些患者可能被排除使用NSAIDs或COX-2抑制剂。因此，对于骨关节炎和类风湿性关节炎的可替代治疗方法存在需求，优选无目前治疗的副作用。

已经将4种前列腺素E₂(PGE₂)受体亚型鉴定为如下：EP1、EP2、EP3和EP4。已经公开了EP4是牵涉类风湿性关节炎和骨关节炎啮齿动物模型中的关节炎性疼痛的主要受体。因此，选择性EP4拮抗剂可以用于治疗关节炎，包括关节炎性疼痛。此外，已经启示EP4拮抗作用不干扰类前列腺素例如PGI₂和TxA₂的生物合成，选择性EP4拮抗剂不具有使用NSAID和COX-2抑制剂观察到的潜在的心血管副作用。

WO2013/004290公开了环胺衍生物为EP4受体拮抗剂。US2005/0250818公开了一些邻位取代的芳基和杂芳基酰胺化合物，其为具有止痛活性的EP4受体选择性拮抗剂。此外，WO2011/102149公开了一些化合物，其为可用于治疗IL-23介导的疾病的选择性EP4拮抗剂。

本发明提供一些新的化合物，其为相对于EP1、EP2和EP3的EP4的选择性抑制剂。此外，本发明提供一些新的化合物，它们与传统NSAIDs相比具有减少的心血管或胃肠道副作用的潜能。

因此，本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐：

其中R是H或F。

本发明还提供治疗患者的关节炎的方法，包括对有这种治疗需求的患者施用有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。本发明还提供治疗患者的骨关节炎的方法，包括对有这种治疗需求的患者施用有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。此外，本发明还提供治疗患者的类风湿性关节炎的方法，包括对有这种治疗需求的患者施用有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。本发明还提供治疗患者的与关节炎相关的疼痛的方法，包括对有这种治疗需求的患者施用有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。本发明还提供治疗患者的与骨关节炎或类风湿性关节炎相关的疼痛的方法，包括对有这种治疗需求的患者施用有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。

此外，本发明还提供用于治疗的式I的化合物或其药学上可接受的盐，特别是用于治疗骨关节炎。此外，本发明还提供式I的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗类风湿性关节炎。本发明还提供式I的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗与骨关节炎或类风湿性关节炎相关的疼痛。此外，本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗骨关节炎的药剂中的用途。本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗类风湿性关节炎的药剂中的用途。本发明还提供式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与骨关节炎或类风湿性关节炎相关的疼痛的药剂中的用途。

本发明还提供药物组合物，其包含式I的化合物或其药学上可接受的盐与已知或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在一个具体的实施方案中，该组合物还包含一种或多种另外的治疗剂。本发明还提供用于治疗关节炎的药物组合物，其包含式I的化合物或其药学上可接受的盐。本发明还涵盖用于合成式I的化合物或其药学上可接受的盐的新的中间体和方法。

本文所用的术语“治疗”包括抑制、减缓、终止或逆转现存的症状或障碍的进展或严重性。

本文所用的术语“患者”是指哺乳动物，包括人；陪伴动物，例如猫或狗；或家畜类，例如马、奶牛或猪。人和陪伴动物是优选的患者。

本文所用的术语“有效量”是指在单剂量或多剂量施用于患者时提供处于诊断或治疗中的患者期望的效果的本发明化合物或其药学上可接受的盐的用量或剂量。