[发明专利]抗LAG-3结合蛋白

说明书

结合淋巴细胞活化基因3 (LAG‑3)的抗原结合蛋白，和更具体地，引起LAG‑3+活化的T细胞的耗竭的抗原结合蛋白。

发明领域

本发明涉及结合淋巴细胞活化基因(LAG-3)且引起表达LAG-3的活化的T细胞的耗竭的抗原结合蛋白，特别是抗体，编码此类抗原结合蛋白的多核苷酸，含有所述抗原结合蛋白的药物组合物，和所述抗原结合蛋白在治疗和/或预防与致病性T细胞的参与相关的疾病中的用途。

发明背景

淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)是调节T细胞稳态、增殖和活化的负共刺激受体(Sierro S等人; Expert Opin. Ther. Targets (2010) 15:91-101)。免疫球蛋白超家族成员，LAG-3是CD4样蛋白，其，像CD4，结合至MHC II类分子，但与CD4相比亲和力高两倍且位点不同(Huard B等人, (1997) Proc Natl Acad Sci USA 94:5744-9)。除了施加非常不同的功能(CD4是正共刺激分子)以外，两种受体也被差异调节。CD4在所有成熟CD4+ T细胞的表面上组成型表达，其中仅小部分驻留于细胞内，而大部分LAG-3分子保留于细胞中接近于微管组织中心，且仅诱导随后抗原特异性T细胞活化(Woo SR 等人, (2010) Eur JImmunol 40:1768-77)。LAG-3作为T-细胞应答的负调节剂的作用基于用LAG-3敲除小鼠的研究和在体外和体内系统模型中使用阻断性抗LAG-3抗体(Sierro S等人, Expert Opin.Ther. Targets (2010) 15: 91-101; Hannier S等人 (1998), J Immunol 161: 4058-65; Macon-Lemaitre L等人 (2005),Immunology 115: 170-8; Workman CJ等人 (2003),Eur J Immunol 33:970-9)。

在细胞表面，LAG-3被表达为二聚体，这对于形成稳定的MHC II类结合位点是需要的(Huard B 等人 (1997) Proc Natl Acad Sci USA 94: 5744-9)。可溶形式的LAG-3也存在于健康供体和结核病和癌症患者的血清中(Lienhardt C 等人 (2002),Eur J Immunol32: 1605-13; Triebel F等人 (2006).Cancer Lett 235: 147-53)，且该形式可以与LAG-3+ T细胞的数目相关(Siawaya J 等人 (2008). J of Infection 56: 340-7)。LAG-3作为增强的淋巴细胞耗竭剂的目标抗原的关键属性是其当与目前在临床上的其他药剂(即，Campath^TM (T/B细胞)、Amevive (最多CD45RO+ T-细胞)或Rituxan (B-细胞))相比时的相对选择性表达概况。很少分子已经被鉴定为人中的体内T细胞活化的持续标志物。这些包括LAG-3、OX40、MHC II类、CD69、CD38、ICOS和CD40L。然而，除了LAG-3和OX40以外，这些分子中的大多数也在人天然T regs或其他细胞类型上组成型表达。LAG-3表达于健康人中的小比例的T细胞(约1-4％)和类似比例的NK细胞中(Baixeras E等人 (1992), J Exp Med 176:327-37; Huard B等人 (1994),Immunogenetics 39: 213-7)。用抗CD3活化后，约30-80%的CD4+和CD8+ T细胞在24至48小时之内表达LAG-3；该百分比在IL2、IL7和IL12存在的情况下增加(Sierro S等人,Expert Opin. Ther. Targets (2010) 15: 91-101;Bruniquel D等人 (1998), Immunogenetics 48: 116-24)。用回忆抗原(即，CMV或破伤风类毒素)抗原特异性刺激之后，大多数活化的T细胞是LAG-3+。此外，在人中，LAG-3表达于健康人血液中的CD4+ CD25+ FoxP3+ T regs的亚群(1-10％)上。该群体似乎在体外通过细胞接触和IL10依赖性机制是功能抑制的，因此，可以代表最近活化的天然或诱导的T regs的群体[Camisaschi C, Casati C, Rini F等人(2010).LAG-3 expression defines a subsetof CD4+CD25highFox3P + regulatory T cells that are expanded at tumoursites.J. Immunol 184: 6545-51)。LAG-3已经在造血谱系的其他细胞类型(诸如浆细胞样树突细胞、B细胞和NKT细胞)上，但仅在小鼠中，且主要在活化之后，被检测到(Sierro S,Romero P & Speiser D;Expert Opin. Ther. Targets (2010) 15: 91-101)。