[发明专利]治疗膀胱癌的方法

说明书

相关申请

本申请要求2013年3月14日提交的名称为“治疗膀胱癌的方法”的美国临时申请号61/786,167和2013年3月14日提交的名称为“治疗膀胱癌的方法”的美国临时申请号61/786,175的优先权权益，其每个的内容以其全部通过引用被并入本文。

技术领域

本发明涉及通过施用包括包含莫司药物(limusdrug)和白蛋白的纳米颗粒的组合物治疗膀胱癌的方法和组合物。

背景

在美国，膀胱癌是男人中第四最常见类型的癌症和女人中第九最常见的癌症。吸烟和年龄是主要已知的危险因素，几乎90％的患者超过55岁。在2011年，据估计美国将有69,250个新病例，导致14,990人死亡。非肌肉侵入性膀胱癌(NMIBC)开始和停留在覆盖膀胱的细胞中而不生长进膀胱更深的主肌肉层，并且占诊断有膀胱癌的患者的大多数(70-80％)(Ta、T1、或CIS阶段)。约30％的患者呈现肌肉侵入性疾病(T2-T4阶段)。膀胱癌具有任何恶性肿瘤的最高的复发率。虽然NMIBC是相对良性疾病，但是它在50-70％的患者中复发，其中10-20％将最后进展到高级别肌肉侵入性疾病。此外，该疾病还被表征为具有大的患者集体，其先前已被诊断并仍然正在经历未解决的肿瘤的治疗；在美国和欧洲估计超过1百万患者受累于该疾病。

高级别肌肉侵入性疾病通常用根治性膀胱切除术或放射疗法和化学疗法组合来治疗。然而，即使在治疗之后，肿瘤通常残留并且患者濒临处于肿瘤进展的危险，导致缩短的预期寿命或死于转移性疾病。在美国和欧洲约350,000患者目前正经历针对未解决的肿瘤的治疗。

NMIBC通常用囊内BCG治疗，其引发针对肿瘤细胞的非特异性局部免疫反应。BCG引发膀胱壁内非特异性的大量局部炎症反应，并且细胞因子升高的出现可在BCG治疗的患者的尿中检测到。BCG被抗原递呈细胞，如巨噬细胞内化，但也被泌尿道上皮的肿瘤细胞内化，这导致这些细胞改变基因表达。另外，在治疗膀胱癌的临床试验中目前探究的可用的化学治疗剂，包括吉西他滨、顺铂和戊柔比星都不是靶向疗法。

西罗莫司(INN/USAN)，也称作雷帕霉素，是用于在器官移植中预防排斥的免疫抑制药；它特别用于肾移植。它通过抑制T细胞和B细胞对白细胞介素-2(IL-2)的反应而防止T细胞和B细胞的活化。西罗莫司的作用方式是结合细胞溶质蛋白FK-结合蛋白12(FKBP12)，西罗莫司-FKBP12复合物反过来通过直接结合mTOR复合物1(mTORC1)而抑制西罗莫司(mTOR)途径的哺乳动物靶点。

白蛋白基纳米颗粒组合物已发展成递送基本上不溶解于水的药物的药物递送系统。参见，例如，美国专利号5,916,596；6,506,405；6,749,868和6,537,579、7,820,788、和7,923,536。，紫杉醇的白蛋白稳定的纳米颗粒制剂，2005年在美国并随后在许多其它国家被批准用于治疗转移性乳腺癌。它最近在美国被批准用于治疗非小细胞肺癌，并且已在治疗难治性癌症如膀胱癌和黑素瘤的许多临床试验中显示治疗效果。来自人血的白蛋白已用于以及多种其它白蛋白基纳米颗粒组合物的制备。

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发明简述

本发明提供治疗个体中膀胱癌的方法，包括施用给个体有效量的包括包含mTOR抑制剂(如莫司药物)的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，提供治疗个体中膀胱癌的方法，包括施用给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，莫司药物是西罗莫司。在一些实施方式中，白蛋白是人白蛋白(如人血清白蛋白)。在一些实施方式中，纳米颗粒包括包被有白蛋白的西罗莫司。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均粒度不超过约200nm(如不大于约150nm)。在一些实施方式中，组合物包括西罗莫司的白蛋白稳定的纳米颗粒制剂(Nab-西罗莫司)。在一些实施方式中，组合物是Nab-西罗莫司。