[发明专利]ADAMTS13的皮下施用

说明书

相关申请案

本请要求于2013年3月15日提交的美国临时专利申请序列号61/794,659的优先权，该临时专利申请的公开内容据此出于所有目的全文以引用的方式并入本文中。

发明背景

ADAMTS(一种具有I型血栓反应素基序的去整合素和金属蛋白酶)蛋白是包含许多保守结构域(包括锌依赖性催化结构域、富半胱氨酸结构域、去整合素样结构域)和至少一个并在大多数情况下多个I型血栓反应素重复序列的金属蛋白酶家族(有关综述，参见Nicholson等,BMCEvolBiol.2005年2月4日；5(1):11)。在进化上与金属蛋白酶的ADAM和MMP家族相关的这些蛋白(JonesGC,CurrPharmBiotechnol.2006年2月；7(1):25-31)是已与许多疾病和病症相关的分泌酶，这些疾病和病症包括血栓性血小板减少性紫癜(TTP)(MoakeJL,SeminHematol.2004年1月；41(1):4-14)、结缔组织障碍、癌症、炎症(Nicholson等)和严重恶性疟原虫疟疾(Larkin等,PLoSPathog.2009年3月；5(3):e1000349)。由于这些关联，ADAMTS酶已被视为许多病变的潜在治疗靶标(JonesGC,CurrPharmBiotechnol.2006年2月；7(1):25-31)。

一个ADAMTS家族成员，ADAMTS13，在残基Tyr1605与Met1606之间裂解血管性血友病因子(vonWillebrandfactor,vWF)。ADAMTS13活性的丧失已与许多病症，诸如TTP(MoakeJL,SeminHematol.2004年1月；41(1):4-14)、急性和慢性炎症(Chauhan等,JExpMed.2008年9月1日；205(9):2065-74)以及最近与严重恶性疟原虫疟疾(Larkin等,PLoSPathog.2009年3月；5(3):e1000349)相关。

血栓性血小板减少性紫癜(TTP)是一种特征在于血栓性微血管病变、血小板减少和微血管血栓形成的障碍，其可导致各种程度的组织缺血和梗塞。在临床上，TTP患者通过诸如以下方面的症状而诊断：血小板减少、裂红细胞(红细胞碎片)和乳酸脱氢酶水平升高(MoakeJL.Thromboticmicroangiopathies.NEnglJMed.2002；347:589-600；MoakeJL.vonWillebrandfactor,ADAMTS-13,andthromboticthrombocytopenicpurpura.SeminHematol.2004；41:4-14；SadlerJE,MoakeJL,MiyataT,GeorgeJN.Recentadvancesinthromboticthrombocytopenicpurpura.Hematology(AmSocHematolEducProgram).2004:407-423；SadlerJE.NewconceptsinvonWillebranddisease.AnnuRevMed.2005；56:173-191)。

存在两种主要类型的TTP：获得性(非遗传性/特发性)和家族性(遗传性)(TsaiHM,LianEC.AntibodiestovonWillebrandfactor-cleavingproteaseinacutethromboticthrombocytopenicpurpura.NEnglJ.Med.1998；339:1585-1594；FurlanM,LammleB.DeficiencyofvonWillebrandfactor-cleavingproteaseinfamilialandacquiredthromboticthrombocytopenicpurpura.BaillieresClinHaematol.1998；11:509-514)。ADAMTS13基因中的遗传突变导致家族性形式的TTP，而患有获得性TTP的人不具有突变。相反，获得性TTP的特征在于产生特异性抗体。