[发明专利]包含缓冲的氨基烷基氨基葡糖苷磷酸酯衍生物的组合物及其用于增强免疫应答的用途

说明书

发明领域

本发明涉及包含氨基烷基氨基葡糖苷磷酸酯化合物（AGP）的组合物，以及组合物在疫苗佐剂中或作为疫苗佐剂或者在预防或治疗性处理中的用途。还公开了使用组合物的方法。

关于联邦赞助研究的声明

本发明的方面依据NIH合约#HHSN272200900008C在美国政府支持下进行，美国政府在本发明中可以拥有一定权利。

发明背景

氨基烷基氨基葡糖苷磷酸酯（AGP）是Toll样受体4（TLR4）的合成配体。AGP及其经由TLR4的免疫调节效应公开于专利公开例如WO2006/016997、WO2001/090129和/或美国专利号6,113,918中，并且已在文献中得到报道。另外的AGP衍生物公开于美国专利号7,129,219、美国专利号6,525,028和美国专利号6,911,434中。某些AGP充当TLR4的激动剂，而其他的识别为TLR4拮抗剂。AGP已知可用作疫苗佐剂和免疫调节剂，用于在免疫接种的动物中刺激细胞因子产生、活化巨噬细胞、促进先天性免疫应答和增强抗体产生。先前，作为佐剂和/或免疫调节剂的AGP原则上已以水包油乳剂的形式利用，通常使用灭菌的水和甘油（大约2%）。存在鉴定缓冲液的进行中的需要，所述缓冲液可以与这些AGP一起用于药物和/或佐剂组合物中。

发明概述

相应地，本发明提供了包含一种或多种AGP和缓冲液的药物组合物。在本文中公开的本发明的药物组合物可以导致下述利益中的一种或多种：相对于其他AGP水性制剂，在缓冲溶液中AGP的最大或增加或改善的稳定性和/或在缓冲溶液中AGP的最大或增加或改善的效力。

还提供的是在约pH7、或生理学正常的pH或药学可接受的pH下，具有改善的稳定性和/或效力的缓冲AGP组合物。

还提供的是用本发明的组合物治疗受试者（或患者例如人或其他哺乳动物）的方法。

依照本发明，提供了包含（i）氨基烷基氨基葡糖苷磷酸酯或其药学可接受的盐，和（ii）缓冲液的组合物。将缓冲溶液和AGP化合物组合，以形成具有作为免疫调节剂的实用性的组合物。

进一步提供了用于调节受试者（优选人）的免疫应答的方法，其包括给所述受试者施用有效量的药物组合物。

还提供的是用于改善或基本上预防受试者（优选人）中的传染病、自身免疫性疾病、神经系统疾病或者过敏性或炎性状况的方法，其包括给所述受试者施用有效量的药物组合物。

附图简述

图1显示了来自实施例的CRX-601和CRX-601降解物的结构。

图2显示了在中性或接近生理学的pH下，用CRX-601配制的缓冲液的加速降解速率。

图3显示了对于每种缓冲液，在接近最佳pH下，用CRX-601配制的三种缓冲液的加速降解速率。

图4显示了来自实施例的CRX-527和CRX-527降解物的结构。

图5显示了分别使用在CRX-527和CRX-601中的磷酸盐和HEPES缓冲液的加速降解速率。

图6显示了在三种缓冲液中配制的CRX-601的长期稳定性。

图7到9显示了对于每种缓冲液，在接近最佳pH下，用CRX-601配制的三种缓冲液（HEPES、乙酸盐、柠檬酸盐）中的相对效力。

发明详述