[发明专利]具有抗糖尿病和其它有用活性的植物提取物

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求在2013年3月12日提交的美国申请No.61/777,657和在2013年3月12日提交的美国申请No.61/777,927的优先权，其通过引用整体并入本文。

技术领域

本发明涉及含有营养有益或药用活性化合物的植物提取物。这些提取物中的一些或其中所含纯化的化合物可通过调节胰岛素信号传导用于营养支持、预防、治疗或可能治愈人类和动物中各种代谢性和其它疾病和病症，包括1型和2型糖尿病。此调节效应可包括调控体内细胞和组织中胰岛素受体(IR)、胰岛素样生长因子(IGF)受体和/或胰岛素受体底物(IRS)蛋白的水平和/或活性。主要重点是针对IRS蛋白。IRS蛋白家族中的两个成员，IRS1和IRS2，是胰岛素生长因子信号传导通路或胰岛素样生长因子信号传导通路中的部分，但也通过其它生长因子和细胞因子介导信号，包括IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-13或IL-15、生长激素、催乳素或瘦素。IRS1或IRS2功能活性也整合从促炎性细胞因子所发出的信号，促炎性细胞因子包括TNF-α、IL-6、IL-1β及相关因子。通常，促炎性细胞因子抑制IRS1/IRS2信号传导，其促成胰岛素抗性综合症。

发明背景

糖尿病是一种已知超过2000年的复杂的，且可威胁生命的疾病。它发生在各种哺乳动物中，如猴子、犬、大鼠、小鼠和人。Banting和Best在1921年发现和提纯胰岛素及后来胰岛素对人的治疗用途在医学科学中是里程碑进步，且提供对糖尿病局部治疗，其今天仍在广泛使用。一般情况下，胰岛素水平基于每时每刻由机体调节来维持血糖水平在狭窄的生理范围之内。然而，在糖尿病患者中，周期性胰岛素注射只能接近正常状态，由于在许多情况下，在如肝脏、肌肉和脂肪的器官和组织中对胰岛素的细胞应答也降低。因此，由于以下将详细讨论的这些和其它原因，在治疗的糖尿病患者的一生中，威胁生命的并发症仍然出现，特别是2型(成年发病型)糖尿病的情况。(1)

糖尿病是由各种原因引起的，包括自身免疫介导的β-细胞破坏(1型糖尿病)；β-细胞胰岛素分泌能力不足以补偿外周胰岛素抗性(2型糖尿病)；以及葡萄糖传感或胰岛素分泌受损(青年成熟期发病型糖尿病；MODY)(1)。1型糖尿病在遗传上是复杂的，且通过循环针对多种胰岛抗原的自身抗体所引起。胰岛素被认为是1型糖尿病的发病机理中主要自身抗原中的一种，但其它抗原值得关注(2)。由于当1型糖尿病进展时，新的β-细胞形成缓慢发生，所以可能需要在减弱自身免疫应答时通过加速β-细胞再生的速率来治疗该疾病(3)。

2型糖尿病是糖尿病最常见的形式。虽然它通常出现在中年，但在发达国家中2型糖尿病在儿童和青少年中变得越来越常见。生理应激-对创伤、炎症或过量营养物的应答-通过在各种组织中激活损伤对胰岛素的受体后应答的通路来促进2型糖尿病(1)。遗传变异也改变对促进2型糖尿病的环境和营养因素的应答。在少量信息情况中，胰岛素受体或AKT2中突变解释严重形式的胰岛素抗性(4)。然而，2型糖尿病的常见形式与对胰岛素作用有适度效应的多基因变体相关-包括过氧化物酶体增生物激活受体γ(PPARG)、过氧化物酶体增生物激活受体γ共激活物1α(PPARGC1A)、向内整流K+-通道Kir6.2(KCNJ11)、钙蛋白酶-10(CAPN10)、转录因子7-样2(TCF7L2)、脂联素(ADIPOQ)、脂联素受体2(ADIPOR2)、肝细胞核因子4α(HNF4A)、解偶联蛋白-2(UCP2)、固醇调节元件结合转录因子1(SREBF1)或高血浆浓度白细胞介素-6(5)。虽然每个基因的效应小，但这些发现为2型糖尿病的发病机理提供重要线索。

不论潜在的病因，由慢性高血糖症及补偿性高胰岛素血症加剧的胰岛素信号传导失调促进一组急性和慢性后遗症(6)。未治疗的糖尿病进展为酮酸中毒(在1型糖尿病中最为常见)或高血糖渗透性应激(在2型糖尿病中最为常见)，这是导致发病率和死亡率的直接原因。从长期来看，糖尿病与许多威胁生命的慢性并发症相关。由于糖尿病患者中出现的脑血管疾病明显增加，所以脑中风发病率比非糖尿病人群高三倍。同样地，由于高血糖症与其它心血管危险因子的协同效应，在糖尿病患者中心血管疾病如外周血管疾病、充血性心脏衰竭、冠状动脉疾病和心肌梗死一致增加。而且，心血管功能减弱与全身氧化应激的联合效应造成对视网膜毛细血管内皮细胞损伤(导致失明)、对肾小球系膜细胞损伤从而引起肾衰竭以及对周围神经损伤造成神经病变从而引起四肢疼痛和麻木(7)。