[发明专利]EGFR生物标志物用于利用抗EGFR试剂治疗胃癌的用途

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2013年3月14日提交的国际专利申请号PCT/CN2013/072638的权益，所述国际专利申请出于所有目的通过引用整体并入本文。

发明领域

本申请总体上涉及用于治疗胃肿瘤，具体地治疗先前已被确定具有特定表皮生长因子受体(EGFR)生物标志物的患者的方法。

发明背景

胃癌(GC)是最常见和最致命的癌症之一，每年全世界有约100万例诊断和约70万例死亡¹，在东亚具有高发病率²。然而，对于大多数GC患者，除了手术以外，可用的有效治疗选项非常少。曲妥珠单抗一种靶向HER2的单克隆抗体，是唯一被批准的靶向疗法，但限制于小部分具有较高HER2(EGFR2)基因表达³和扩增的GC患者。可在GC中显示显著益处的最近批准的药物可特别期望满足此迫切需要。EGFR，也称为ERBB1/HER1，属于HER2的相同家族，并且是在上皮癌，包括结肠直肠癌(CRC)、GC和非小细胞肺癌(NSCLC)等中表达的受体酪氨酸激酶(RTK)。西妥昔单抗是结合EGFR并且阻断其配体诱导的下游信号转导，从而抑制细胞增殖的单克隆抗体。西妥昔单抗已被美国食品与药品管理局(FDA)批准用于治疗不激活密码子12/13处的KRAS突变⁴的表达EGFR的转移性CRC(mCRC)，和头颈鳞状细胞癌(SCCHN)⁵，但西妥昔单抗尚未被批准用于治疗GC。存在几个关于西妥昔单抗/化疗治疗剂用于晚期GC的联合治疗的II期临床试验，但研究尚未显示超过当前护理标准(SOC)的显著更好的临床益处^6-8。由MerckSerona资助的随机对照III期试验最近已被报导不能满足其主要终点(NCT00678535：ErbituxinCombinationWithXelodaandCisplatininAdvancedEsophago-gastricCancer，或EXPAND)。

从而迫切需要新的有效靶向疗法。本发明提供该有利方面和其它有利方面。

发明概述

本发明的一个方面提供用于治疗胃肿瘤的方法，其包括向需要此种治疗的患者施用有效量的药物。在一些实施方案中，所述药物针对表皮生长因子受体(EGFR)。在一些实施方案中，所述药物针对EGFR的信号转导途径的下游。在一些实施方案中，所述药物是EGFR的配体的拮抗剂或抗体，例如表皮生长因子(EGF)、转化生长因子α(TGFα)、HB-EGF、双调蛋白、β-细胞素、epigen和/或表皮调节素的拮抗剂或抗体。在一些实施方案中，所述药物是小分子。在一些实施方案中，所述药物针对由EGFR与ErbB受体家族的另一个成员形成的异二聚体诸如EfbB2/Her2/neu。在一些实施方案中，所述药物针对由EGFR形成的同二聚体。在一些实施方案中，所述药物是针对EGFR的抗体或抗体样治疗性实体(抗EGFR抗体治疗)，例如西妥昔单抗。在一些实施方案中，患者已被确定含有EGFR生物标志物。在所述方法的一个实施方案中，胃肿瘤是胃腺癌。在所述方法的另一个实施方案中，抗EGFR试剂是抗EGFR抗体。在另一个实施方案中，抗EGFR试剂是西妥昔单抗、帕尼单抗、尼妥珠单抗、抗体806、Sym004或MM-151。在某些实施方案中，抗EGFR试剂是2种或更多种抗EGFR试剂的组合。在另一个实施方案中，所述方法还包括施用与胃肿瘤的标准治疗组合的抗EGFR试剂。在一个实施方案中，所述方法还包括施用与化学疗法或放射疗法组合的抗EGFR试剂。在其它实施方案中，所述方法包括施用与顺铂和卡培他滨、5-氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康、多西他赛、紫杉醇、多柔比星、丝裂霉素C、依托泊苷、吉西他滨或卡铂的一种或多种组合的抗EGFR试剂。如在本文中进一步概述的，在一个实施方案中，EGFR生物标志物是EGFR基因扩增或EGFR过表达。在这一点上，EGFR基因扩增可包含比预定数目多的EGFR基因拷贝数。EGFR过表达可包含比预定水平高的水平的EGFRRNA、蛋白质或活性。在所述方法的某些实施方案中，患者已被确定含有EGFR生物标志物但不含HER2生物标志物。因此，在一个实施方案中，向患者施用抗EGFR试剂而不施用抗HER2试剂。