[发明专利]抗VEGF抗体及其用途在审

专利信息
申请号: 201480025494.7 申请日: 2014-12-29
公开(公告)号: CN105263959A 公开(公告)日: 2016-01-20
发明(设计)人: 赖建勋;赖彦达;吴彦宥;蔡宜玨;林祐莹 申请(专利权)人: 财团法人生物技术开发中心;DCB-美国有限责任公司
主分类号: C07K16/00 分类号: C07K16/00;A61K39/00
代理公司: 上海专利商标事务所有限公司 31100 代理人: 韦东
地址: 中国台湾新北市*** 国省代码: 中国台湾;71
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摘要:
搜索关键词: vegf 抗体 及其 用途
【说明书】:

技术领域

发明涉及VEGF抗体,尤其是这些抗体的生产及用途。

背景技术

血管内皮生长因子(Vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)是一种可促进血管形成(vasculogenesis)(即一种在胚胎发育中制造血管的过程)及血管新生(angiogenesis)(即一种从既有的血管上形成新血管的过程)的信号蛋白。因其具有血管新生的特性,VEGF可以于血液循环不足时(例如受伤后)恢复组织的氧气供应。

当组织中的VEGF过度表达时,可导致疾病症状。例如,VEGF过度表达会导致视网膜上的血管疾病(如糖尿病性视网膜病(diabeticretinopathy))。此外,实体瘤(solidtumor)在没有足够的血管供应以获得生长所需的营养情况下,无法生长超过一定限制的大小。因此为了克服该限制,实体瘤会表达VEGF以使得其生长及转移。

VEGF家族成员包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盘生长因子(placentagrowthfactor,PGF)。其中,VEGF-A为最重要的因子,其可调控正常和病理性的血管新生(即血管生成)。VEGF-C和VEGF-D则调控淋巴管的生成。VEGF-A包括数个蛋白质异构体——VEGF121、VEGF165、VEGF189和VEGF206(下标数字代表蛋白质的长度),其可通过不同的生理特性和胞外蛋白分解以调控生理功能。例如,VEGF121是唯一无法连接肝素的VEGF,因此无法附着于细胞表面。VEGF165则具有外分泌的性质,故可附着于胞外基质。在这些之中,VEGF189是一种具有许多基本氨基酸(高pI值)的蛋白质,并且几乎完全吸附于细胞表面。VEGF165是一种具有生理活性的主要异构物。通过胞外蛋白酶对VEGF的降解影响其生物有效性。例如,纤溶酶(plasmin)可分解VEGF165或VEGF189以释放出保有生物活性的前110个残基片段。然而,纤溶酶也可消化VEGF片段以降低其有丝分裂的活性。

正常组织的血管生成是通过VEGF调控。在此过程中,数种分化的上皮细胞发挥不同的作用。例如,尖端细胞(tipcells)可能形成为柄细胞(stalkcells),然后该柄细胞会在该尖端细胞上增殖以形成血管内腔。在正常情况下,VEGF和抗VEGF会平衡地存在。因此,血管可正常地生成及分化。但在肿瘤生长的过程中,会失去这种平衡,并且形成网状的血管分布围绕着肿瘤以提供血液和所需营养给肿瘤细胞,因此该肿瘤细胞可持续的生长及转移。

自1970年后,VEGF的生理功能逐渐被鉴别出来。基于抑制血管新生可抑制并治疗癌症的理论来发展药品。一些药品已经出现于市场上。现今,(bevacizumab)为主要抗血管新生的抗体药品。在2011年,在美国的整体销售额高达61.93亿美元(Med.Ad.News,2011年10月)。可有效治疗肺癌、乳癌、结肠癌、肾癌、脑癌和其它恶性肿瘤。除了可使围绕肿瘤的血管收缩外,也帮助其它化疗药物渗透入肿瘤内以发挥其功效。

因为抗VEGF试剂可以是一种有用的药品,所以可用于治疗或控制VEGF相关疾病的抗体仍然是有其需求的。

发明内容

本发明的实施方式涉及可抑制血管内皮生长因子(VEGF)功能的抗体。该抗体可能是多株抗体或单株抗体。

在一个方面,本发明涉及能够中和VEGF活性的抗VEGF抗体。根据本发明的一个实施方式的抗体可以是多株或单株抗体。根据本发明的实施方式,抗体可预防与VEGF不希望的活性有关的疾病,如癌症生长及转移。

根据本发明的实施方式,抗体或其结合片段(例如,其scFv、Fab或F(ab)2片段)包括重链可变区(heavychainvariableregion,VH),所述重链可变区包括CDRH1、CDRH2和CDRH3序列,其中所述CDRH1的序列选自SEQIDNO:17、20、23、26、29、32、35或38,其中所述CDRH2的序列选自SEQIDNO:18、21、24、27、30、33、36或39,以及其中所述CDRH3的序列选自SEQIDNO:19、22、25、28、31、34、37或40。

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