[发明专利]重组因子VIII制剂

权利要求书

1.一种rFVIII制剂，所述制剂包含：

(a)范围从约1mM至约5mM的二价阳离子；

(b)范围从约150mM至约250mM的氯化钠或氯化钾；

(c)范围从约50ppm至约200ppm的非离子表面活性剂；和

(d)范围从约100IU/ml至约5000IU/ml的rFVIII，其中所述rFVIII包含将在SEQIDNO:3的氨基酸序列中的一个或多个非半胱氨酸残基用半胱氨酸残基取代的氨基酸序列；

其中所述rFVIII制剂具有范围从约pH6.0至约pH7.5的pH。

2.根据权利要求1所述的rFVIII制剂，所述制剂还包含：

(a)范围从约10mM至约50mM的组氨酸；

(b)范围从约10mM至约100mM的糖或糖醇；和

(c)范围从约150mM至约400mM的甘氨酸。

3.一种rFVIII制剂，所述制剂包含：

(a)范围从10mM至100mM的MOPS；

(b)范围从以重量计0.5％至10％的糖或糖醇；

(c)范围从0.5mM至20mM的二价阳离子；

(d)范围从10mM至100mM的氯化钠或氯化钾；

(e)范围从50至150ppm的非离子表面活性剂；和

(f)范围从约1000IU/ml至约1500IU/ml的rFVIII；

其中所述rFVIII制剂含有以重量计小于5.0％的具有伯胺或仲胺基团的rFVIII以外的成分。

4.根据权利要求3所述的rFVIII制剂，所述制剂基本上不含组氨酸和甘氨酸。

5.一种用于将rFVIII与生物相容性聚合物共价缀合的方法，所述方法包括：

(a)获得权利要求3或4所述的rFVIII制剂；

(b)加入功能化的聚合物以形成反应混合物，其中使用与rFVIII上的胺基反应的化学部分将所述聚合物功能化；和

(c)在一定时间和温度的条件下孵育所述反应混合物以使得所述聚合物与所述rFVIII发生共价结合。

6.一种rFVIII制剂，所述制剂包含：

(a)范围从10mM至100mM的MOPS；

(b)范围从150mM至300mM的NaCl；

(c)范围从1mM至20mM的二价阳离子；和

(d)范围从约100IU/ml至约5000IU/ml的非缀合的rFVIII。

7.根据权利要求6所述的rFVIII制剂，所述制剂还包含：

(a)范围从0.5％至10％的糖或糖醇；和

(b)范围从20ppm至250ppm的非离子表面活性剂。

8.一种rFVIII制剂，所述制剂包含：

(a)范围从10mM至100mM的MOPS或组氨酸；

(b)范围从25mM至200mM的NaCl；

(c)范围从1mM至20mM的二价阳离子；和

(d)范围从约100IU/ml至约5000IU/ml的缀合的rFVIII。

9.根据权利要求8所述的rFVIII制剂，所述制剂还包括：

(a)范围从0.5％至10％的糖或糖醇；和

(b)范围从20ppm至250ppm的非离子表面活性剂。

10.一种rFVIII制剂，所述制剂包含：

(a)约0mM，或范围从约1mM至约20mM的组氨酸；

(b)范围从约0.5％至20％的蔗糖或海藻糖；

(c)范围从约1mM至约5mM的二价阳离子；

(d)约0mM，或范围从约10mM至约50mM的氯化钠；

(e)约0mM，或范围从约20ppm至约80ppm的非离子表面活性剂；

(f)约0％，或范围从约1.0％至约5.0％的甘氨酸，和

(g)范围从约100IU/ml至约5000IU/ml的缀合的rFVIII；其中所述rFVIII制剂具有范围从约pH6.0至约pH7.5的pH。