[发明专利]NSCLC的有效治疗及肿瘤对治疗反应性的预测性临床标记

说明书

本发明涉及医学领域及特别涉及治疗非小细胞肺癌(NSCLC)及可用作NSCLC肿瘤对治疗的反应性的预测变量的临床指标(以下称为临床标记)。本发明亦涉及一种设计用于罹患NSCLC个体的个别疗法的方法及一种用于选择可能对给定疗法起反应的患者的方法。

本发明更具体地涉及一种针对罹患NSCLC的患者的肿瘤子群的有效且因而有益的治疗，及涉及一种可用作接受此治疗的罹患NSCLC的患者的肿瘤的反应性的预测变量的临床标记，该治疗为单独使用血管内皮生长因子抑制剂或用血管内皮生长因子受体抑制剂、及更具体地用化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-吲哚啉酮或其药学上可接受的盐及特别是其单乙磺酸盐的盐形式或者其与其他医药活性成分及/或其他治疗处置分别、同时或依次组合使用的治疗。

缩写词

Alk退行性淋巴瘤激酶

bid每日给予两次

CI置信区间

CT计算机断层摄影术

ECOG东部肿瘤协作组

EGFR上皮生长因子受体

EMA欧洲药品局

FDA食品和药品管理局

H₀虚无假设

HR风险比

INN国际非专利名

iv静脉内给予

NSCLC非小细胞肺癌

OS总体存活期

p根据Bonferroni统计法的多重调整p值

PFS无进展存活期

po经口给予

q21d每21天给予一次

VEGF血管内皮生长因子

VEGFR血管内皮生长因子受体

发明背景

与非化学疗法对照相比时，利用化学疗法作为决定性或辅助疗法的常规癌症管理已提高患者的绝对存活率。然而，并非所有可使用的化疗处置均适合所有患者。化疗药物在罹患癌症的患者中的功效可受到若干种因素(例如某些基因肿瘤标记的存在)的影响。其他因素亦可有关，例如之前提及的在治疗期间或治疗之后的疾病进展的标记。肿瘤对化疗处置的反应概率较低的患者可完全省去化学疗法，或可成为替代治疗的候选者，从而避免不必要的治疗副作用。

因此，需要用于治疗疾病，特别是癌症(例如肺癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、胰腺癌、前列腺癌、神经胶质母细胞瘤、膀胱癌、卵巢癌、肝胆癌、肾细胞癌、乳腺癌、头颈部癌及淋巴瘤)的个性化方法。

肺癌是全球范围内主要死因之一。有两大类隶属于肺恶性肿瘤的肺癌，亦即小细胞肺癌(SCLC)及非小细胞肺癌(NSCLC)。此分类目前基于肿瘤的组织学，其通过在光学显微法并辅以免疫组织化学分析下观察到细胞及组织的亚细胞细节而确定。NSCLC占所有肺癌的约70％至80％，且全世界每年确诊的新增病例为120万。

NSCLC有三种主要的组织学亚型。这些NSCLC亚型中的肿瘤细胞的不同的处在于其尺寸、形状及免疫组织化学组成。

鳞状细胞或表皮样癌为NSCLC的第一亚型。所有肺癌的约25％至30％为鳞状细胞癌。这些癌症始于鳞状细胞的早期版本，其为排列在肺的气道内的扁平细胞。这些癌症通常与吸烟史有关，且易见于肺中部，靠近支气管。

腺癌为NSCLC的第二亚型。所有肺癌的约40％为腺癌。这些癌症始于通常将分泌例如黏液的物质的细胞的早期版本。此类肺癌主要发生在吸烟或曾吸烟的人类中，但其也是见于非吸烟者的最常见肺癌类型。与男性相比，其在女性中更为常见，且与其他类型的癌症相比，其更易发生在较年轻人类中。腺癌通常见于肺的外部区域中。与鳞状细胞癌相比时，其生长更快，且其更易于在扩散至肺外部之前被诊断出。此亚型隶属于非鳞状细胞癌。

大细胞癌为NSCLC的第三亚型。所有肺癌的约10％至20％为大细胞癌。其因大圆细胞在显微镜下检视时的外观而得名，但肿瘤细胞本身在诊断时亦较大。大细胞癌通常发生在肺的外部区域，且生长快速，且比非小细胞肺癌的一些其他形式扩散更快。其等生长快速，转移较早，且与吸烟密切相关。

NSCLC的另一亚型为未分化癌。其包括无法在显微镜下识别为鳞状细胞癌、腺癌或大细胞癌的肿瘤。此类癌症占所有肺癌的约10％至15％。其可出现在肺的任何部位。其生长及扩散快速，此使得其较难治疗。