[发明专利]去甲二氢愈创木酸和氨基糖苷的组合

说明书

本发明涉及去甲二氢愈创木酸(下称NDGA)作为氨基糖苷类例如庆大霉素的抗细菌活性增强剂的用途。

在引入抗生素之前，患有急性微生物感染(例如结核病或肺炎)的患者生存机会低。例如，结核病的死亡率大约为50%。尽管在1940年代和1950年代抗微生物剂的引入快速改变了这种情况，但是细菌通过对常用抗生素累进地产生耐药性而作出应对。目前，全球每个国家都有抗生素耐药性细菌。的确，在美国超过70%的导致医院获得性感染的细菌耐受至少一种通常用于对抗感染的主要抗微生物剂(NatureReviews,DrugDiscovery,1,895-910(2002))。

解决耐药性细菌不断增加的问题的一种方式是开发新型抗微生物剂。然而，直至2000年引入利奈唑胺时，在37年间里都没有新型抗生素面世。此外，甚至新型抗生素的开发仅提供临时解决方案，并且的确已有某些细菌对利奈唑胺耐药的报告(Lancet,357,1179(2001)和Lancet,358,207-208(2001))。

为了开发针对细菌耐药性问题的更长久的解决方案，显然需要替代方法。一种这类替代方法是尽可能减少细菌发展出对重要抗生素的耐药性的机会。因此，可以采取的策略包括限制用于非急性感染治疗的抗生素，以及控制为促进生长将抗生素饲喂动物。

然而，为了更有效解决该问题，需要了解细菌对抗生素药剂产生耐药性的实际机制。为做到这一点首先考虑现有抗生素药剂是如何发挥作用杀伤细菌的。

抗微生物剂靶向细菌代谢的必要组分。例如，β-内酰胺类(例如，青霉素类和头孢菌素类)抑制细胞壁合成，而其它药剂抑制不同范围的靶标，例如DNA旋转酶(喹诺酮类)和蛋白质合成(例如，大环内酯类、氨基糖苷类、四环素类和噁唑烷酮类)。抗微生物剂所抗生物体的范围是很不同的，取决于哪种生物体高度依赖于被抑制的代谢步骤。此外，对细菌的作用可以不同，从仅仅是生长抑制(即抑菌效应，正如用诸如四环素类药剂所示)到完全杀灭(即杀菌效应，正如用青霉素所示)。

细菌在地球上已经生存超过30亿年，并且，在这段时间内，需要应对大量的环境压力。因此也许毫不奇怪的是，细菌已经发展出看似无穷无尽的多种机制，藉此它们可以响应由抗生素药剂强加于它们的代谢压力。的确，细菌可以通过其产生耐药性的机制包括以下多种策略：药物失活，作用位点的改变，细胞壁渗透性的改变，目标酶的过量产生，以及被抑制步骤的绕行旁路。然而，已经观察到对具体药剂而出现的耐药率变化很广，其取决于例如以下因素：药剂的作用机制(无论该药剂的杀伤模式是否是时间依赖性的还是浓度依赖性的)，抗细菌群体的效力，以及可用的血清浓度的量和持续时间。

已经提出(Science,264,388-393(1994))靶向单一酶的药剂(例如，利福平)最易于发展出耐药性。此外，非最适宜水平(suboptimallevel)的抗微生物剂与细菌接触得越长，越可能出现耐药性。

此外，现在已知许多微生物感染包括在表型上耐受抗微生物剂的细菌亚群(J.Antimicrob.Chemother.,4,395-404(1988)；J.Med.Microbiol.,38,197-202(1993)；J.Bacteriol.,182,1794-1801(2000)；如上182,6358-6365(2000)；如上183,6746-6751(2001)；FEMSMicrobiol.Lett.,202,59-65(2001)；和TrendsinMicrobiology,13,34-40(2005))。似乎存在若干类型的这类表型上耐药的细菌，包括耐药株、稳定期细菌，以及在生物膜深处的那些。然而，这些类型的每一种的特征在于其低的生长率，相比在相同条件下的对数期细菌而言。营养饥饿和高细胞密度也是这类细菌的普遍特征。

尽管在它们的低生长状态中对抗微生物剂具有耐受性，但表型上耐药性细菌不同于基因型上耐药的那些，因为当它们返回快速生长状态(例如，当它们更容易得到营养物)时，它们重获对抗微生物剂的易感性。