[发明专利]抑制“干扰素基因刺激蛋白”依赖性信号传导的组合物和方法

说明书

本申请要求2013年5月18日提交的美国临时申请61/825,009和2013年11月8日提交的美国临时申请61/902,125的优先权，这两个申请中的每个在此以引用的方式整体并入。

发明背景

以下发明背景讨论仅用于辅助读者理解本发明而并非承认描述或构成本申请的现有技术。

人免疫系统一般可分为两个部分，称为“先天免疫”和“获得性免疫”。免疫系统的先天部分经由许多可溶性因子，包括补体系统和趋化因子/细胞因子系统；和许多特化细胞类型，包括肥大细胞、巨噬细胞、树突细胞(DC)和天然杀伤细胞主要负责初次炎症反应。相反，获得性免疫部分涉及延迟且持续较长的抗体反应连同在针对抗抗原的免疫记忆中起关键作用的CD8+和CD4+细胞反应。免疫系统的第三部分可被鉴定为涉及γδT细胞和具有有限T细胞受体库的T细胞，如NKT细胞和MAIT细胞。

为了对抗原进行有效免疫反应，抗原呈递细胞(APC)须在适合的MHC情况下处理抗原并将其展示给T细胞，这随后将产生具有细胞毒性的辅助T细胞的T细胞刺激。在抗原呈递后，在APC和T细胞上的协同刺激分子须发生成功相互作用，否则激活将被中止。GM-CSF和IL-12在许多肿瘤模型中用作有效促炎性分子。例如，GM-CSF诱导骨髓样前体细胞增殖并分化为树突细胞(DC)，尽管其它信号是激活其成熟为T细胞激活所需的有效抗原呈递细胞所必要的。有效免疫疗法的障碍包括对可限制适当量和适当功能的细胞毒性CD8T细胞诱导的标靶抗原耐受、所生成的T细胞对恶性细胞部位运输不佳和诱导T细胞反应不持久。

吞噬肿瘤细胞碎片的DC加工主要组织相容性复合体(MHC)呈递所用的材料、上调协同刺激分子的表达并迁移至区域淋巴结以刺激肿瘤特异性淋巴细胞。这个途径导致对肿瘤相关抗原反应的CD4+和CD8+T细胞的增殖和激活。实际上，这些细胞可频繁地在患者的血液、淋巴样组织和恶性病变中检测到。

对免疫逃避潜在机制的新见解，连同通过直接或间接与免疫检查点抑制剂或其它疗法组合加强治疗性疫苗的效能的组合治疗方案已用作开发诱导有效抗肿瘤免疫性的疫苗的基础。CDN环-二-AMP(由单核细胞增生李斯特氏菌(listeria monocytogene)产生)和其类似物环-二-GMP(由嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)产生)被宿主细胞识别为PAMP(病原体相关分子模式)，其结合至称为STING的PRR(病原体识别受体)。STING是宿主哺乳动物细胞的细胞质中的衔接蛋白，其激活TANK结合激酶(TBK1)-IRF3信号传导轴，从而导致诱导有力激活先天免疫的IFN-β和其它IRF-3依赖性基因产物。现已了解STING是宿主胞质监督途径的组分，其感测细胞内病原体感染并响应地诱导IFN-β产生，从而导致出现由抗原特异性CD4和CD8T细胞以及病原体特异性抗体组成的适应性保护性病原体特异性免疫反应。环嘌呤二核苷酸的实例详细地描述于例如美国专利第7,709458号和第7,592,326号；WO2007/054279；和Yan等人，Bioorg.Med.Chem Lett.18:5631(2008)中，这些文献中的每个在此以引用的方式并入。

仍需要改良的免疫策略用组合物和方法来治疗可能对于传统治疗方法而言难以解决的疾病诸如癌症。

发明概要

本发明的目的是提供用于癌症治疗的组合疗法。

在第一方面，本发明提供组合物，其包含：

抑制干扰素基因刺激蛋白(“STING”)依赖性I型干扰素产生的一种或多种环嘌呤二核苷酸(“CDN”)。如下文所描述，许多CDN可用于本发明中。优选的环嘌呤二核苷酸包括，但不限制于c-di-AMP、c-di-GMP、c-di-IMP、c-AMP-GMP、c-AMP-IMP、c-GMP-IMP和其类似物中的一种或多种。这个列表并不以在限制。

根据本发明的环嘌呤二核苷酸的一般结构如下：

其中R1和R2的每个是嘌呤，且结构意在反映磷酸酯键可以针对核糖的2’或3’位置，且不参与环键的2’或3’位置中的另一个是-OH。因此，本发明涵盖2’,5’,2’,5’CDN、2’,5’,3’,5’CDN和3’,5’,3’,5’CDN。举例来说，具有3’-5’键的c-di-GMP是指上述分子，其中R1和R2的每个是鸟嘌呤且每个磷酸酯键是3’至5’的。

出于本发明的目的，这个一般结构被进一步修饰以引入赋予抑制STING依赖性信号传导，且从而抑制STING依赖性I型干扰素产生的能力的取代基。举例来说，本发明提供包含以下化合物的组合物：