[发明专利]用于增强的细胞摄取的化合物和方法

权利要求书

1.一种化合物，其具有以下结构：

其中N_m的每个N是未修饰的核苷并且m是1；X₁和X₂各自是磷酸二酯键；并且MO是修饰的寡核苷酸，该修饰的寡核苷酸由8至25个连接的核苷组成且包含具有cEt修饰的糖部分的至少一个核苷，且其中该修饰的寡核苷酸的核碱基序列与微小RNA互补。

2.如权利要求1所述的化合物，其中N_m的每个N都独立地包含β-D-核糖或β-D-脱氧核糖。

3.如权利要求1或2所述的化合物，其中至少一个N包含嘌呤核碱基，其中该嘌呤核碱基选自：腺嘌呤、鸟嘌呤、次黄嘌呤、黄嘌呤以及7-甲基鸟嘌呤。

4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中该修饰的寡核苷酸与第二修饰的寡核苷酸杂交，其中该第二修饰的寡核苷酸的核碱基序列与该修饰的寡核苷酸的核碱基序列互补。

5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中该修饰的寡核苷酸的核碱基序列与所述微小RNA的核碱基序列至少90％相同。

6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中该微小RNA是人微小RNA。

7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中该修饰的寡核苷酸由12至25个、15至25个、15至22个或17至22个连接的核苷组成。

8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中该修饰的寡核苷酸包含具有修饰的糖部分的至少一个核苷。

9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中该修饰的寡核苷酸的每个核苷都包含修饰的糖部分。

10.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中该修饰的寡核苷酸包含具有修饰的糖部分的多个核苷和具有未修饰的糖部分的多个核苷。

11.如权利要求8至10中任一项所述的化合物，其中每个修饰的糖部分独立地选自：2’-O-甲基糖部分、2’-O-甲氧基乙基糖部分、2’-氟糖部分以及双环糖部分。

12.如权利要求11所述的化合物，其中每个双环糖部分独立地选自cEt糖部分和LNA糖部分。

13.如权利要求12所述的化合物，其中每个cEt核苷都是S-cEt核苷。

14.如权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中该修饰的寡核苷酸的至少一个键联是修饰的核苷间键联，或其中该修饰的寡核苷酸的每个核苷间键联都是修饰的核苷间键联，并且任选地，其中该修饰的核苷间键联是硫代磷酸酯核苷间键联。

15.一种药物组合物，其包含如权利要求1至14中任一项所述的化合物。

16.一种体外方法，包括使细胞与如权利要求1至14中任一项所述的化合物相接触。

17.如权利要求16所述的方法，其中该细胞是肝脏细胞，如肝细胞。

18.一种提高修饰的寡核苷酸的效力的方法，该方法包括

a.形成具有如下结构的化合物：

其中N_m的每个N是未修饰的核苷并且m是1；X₁和X₂各自是磷酸二酯键；并且MO是修饰的寡核苷酸，该修饰的寡核苷酸由8至25个连接的核苷组成且包含具有cEt修饰的糖部分的至少一个核苷，且其中该修饰的寡核苷酸的核碱基序列与微小RNA互补；

b.从而相对于未缀合的修饰的寡核苷酸，提高该修饰的寡核苷酸的效力。