[发明专利]5-氯-噻吩-2-甲酸[(S)-2-[甲基-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯磺酰基氨基]-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基]酰胺的酒石酸盐

说明书

本发明涉及5‑氯‑噻吩‑2‑甲酸[(S)‑2‑[甲基‑3‑(2‑氧代‑吡咯烷‑1‑基)‑苯磺酰基氨基]‑3‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑3‑氧代‑丙基]酰胺的酒石酸盐、其结晶形式、其制备和其治疗用途。

本发明涉及5-氯-噻吩-2-甲酸[(S)-2-[甲基-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯磺酰基氨基]-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基]酰胺的新颖的盐、其结晶形式、其制备和其治疗用途。

5-氯-噻吩-2-甲酸[(S)-2-[甲基-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯磺酰基氨基]-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基]酰胺对应于以下式(I)化合物：

文献WO 2009/103440中描述了呈其盐酸盐形式的式(I)化合物及其制备方法。

在各种氯噻吩-酰胺中，该化合物被描述为凝血因子Xa和凝血酶的抑制剂。

然而，式(I)化合物的游离碱以及按照WO 2009/103440获得的其盐酸盐均为无定形的且因此难以工业化加工。

因此，需要容易加工的凝血因子Xa和凝血酶的抑制剂。

现已发现该化合物的L-2,3-二羟基丁二酸(也称为L-酒石酸)盐展现出有利的性质，这使其特别适于在药物中作为活性成分使用。

因此，本发明的主题为5-氯-噻吩-2-甲酸[(S)-2-[甲基-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯磺酰基氨基]-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基]酰胺的L-酒石酸盐(或L-酒石酸盐)、其制备和其治疗应用。

本发明的另一个主题为5-氯-噻吩-2-甲酸[(S)-2-[甲基-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯磺酰基氨基]-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基]酰胺的L-酒石酸盐的结晶形式，其物理化学性质如下文所述。

结晶形式的表征

X-射线衍射图

由式(I)化合物的L-酒石酸盐的粉末样品开始记录粉末X-射线衍射图。

在配有Anton-Paar TKK恒温箱的D8Advance衍射仪(Bruker-Siemens)上进行分析，其展现出反射设置，拥有Bragg-Brentano型聚焦几何(θ-θ)。

铜阳极管提供入射辐射(λKα1＝1.5406和)。

图在环境温度在4至452θ°记录。

衍射图的特征线在下表中给出。