[发明专利]药物软明胶胶囊剂型

说明书

一种药物软明胶胶囊剂型，其包含(a)壳，其含有明胶和增塑剂；和(b)填充物，其含有至少一种活性成分，聚乙二醇，聚丙烯酸，中和剂和水。该中和剂是伯胺或者仲胺，并且其以需要提供药物软明胶胶囊剂型具有贮存后的稳定溶出度的量存在。

相关申请的交叉引用

本申请要求2013年3月15日提交的美国专利申请No.61/794,813的利益，将其全部内容通过引用并入本文。

发明背景

发明领域

本发明涉及药物软明胶胶囊剂型，其在贮存时间具有稳定的溶出特性，使得活性成分可以以提供一致药量的方式递送到期望的位置。

相关技术的说明

软明胶药物配制剂具有一些优点，比如它们易于吞服，它们掩蔽了气味和使人不愉快的味道，且一旦吞服，它们很快地释放它们的内含物。然而，已知软明胶胶囊在贮存期间溶出度降低，其最终可以阻止或有害地影响药物释放。溶出度的降低通常归于胶囊壳中明胶的交联，导致薄膜形成。可以通过各种技术，比如在具有低级过氧化物和醛的胶囊填充物中使用赋形剂或者使用不易于薄膜形成以使交联剂的形成最小化的明胶等级，以使薄膜形成最小化。例如，通过在氮气下贮存填充物，控制制备环境的温度和湿度，使加热过程的温度和热暴露时间最小化，测定赋形剂的甲醛或低分子量醛水平，和使用耐水和/或耐光包装，也可以使制备方法最优化。

申请人发现即使当采用多种步骤使薄膜形成最小化时，含有在填充物中的离子组分比如聚丙烯酸的软明胶胶囊在贮存后可显示出不稳定的溶出特性。据信，不受理论的束缚，软明胶胶囊的填充物中包含的聚丙烯酸与壳中的明胶相互作用，抑制破裂且因此改变溶出特性。

Singh等,“Gelatin-Containing Formulations:Changes in DissolutionCharacteristics,”Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,2003描述了用于以明胶基础的剂型的膜形成的各种机制和提议克服该问题的方案。

美国专利申请公开No.2004/0131670描述了适用于制备药物胶囊壳的组合物，其中胶囊壳包含明胶和胺剂，该胺剂包含至少一种药学可接受的伯胺或仲胺。该胺剂以有效抑制来自该组合物制备中的胶囊壳中的明胶交联和/或膜形成的量存在。还没有认可制备用于阴道给药的软明胶胶囊，更不用说用于任何给药的软明胶胶囊，其克服与软明胶胶囊中的聚丙烯酸填充物有关的问题。

美国专利No.5,874,106描述了通过向胶囊填充物中掺入氨基酸和羧酸来降低明胶胶囊的交联的方法。据断定，交联将有可能对明胶胶囊中配制的药物在体外溶出测试中比在体内生物利用度方面更大的影响，但是这种声明是在用于口服给药的明胶胶囊的背景下做出的。然而，这对于用于阴道给药的明胶胶囊制剂并不是正确的，阴道给药中药物的溶出特性可以显著地影响其被阴道上皮组织的吸收。此外，并没有认识到当明胶胶囊含有聚丙烯酸填充物时发生的溶出问题。

因此，仍然存在对于药物软明胶胶囊剂型的需要，其能够递送低剂量药物例如雌激素并且即使在该胶囊已经贮存直到一年更优选两年之后还提供可重现性和恒定剂量。

发明简述

本发明涉及药物软明胶胶囊剂型，包含：(a)壳，包含明胶和增塑剂；和(b)填充物，包含至少一种可药用活性成分、聚乙二醇、聚丙烯酸、中和剂和水，其中该中和剂是伯胺或者仲胺。该中和剂以需要提供药物软明胶胶囊剂型在贮存后具有稳定的溶出的量存在。在一个实施方式中，当该软明胶胶囊在40℃、75％的相对湿度下储存一个月时具有一个月储存后的溶出度变化小于约30％时，获得贮存后的稳定溶出。

使用本文描述的溶出方法测定溶出度。

在一个实施方案中，本发明的药物软明胶胶囊剂型用于阴道给药。

在又另一个实施方案中，活性成分是雌激素，更优选雌二醇，或者其盐、酯、水合物、前药和衍生物。