[发明专利]空心磷酸钙颗粒

说明书

本发明的目的是优选地在不使用锶离子的情况下提供空心并且优选地多孔的球形CaP颗粒。这通过一种方法来实现，该方法包括以下步骤：a)提供具有6‑10的pH的净化水的水性缓冲溶液，该水性缓冲溶液包含20‑200mM的钠离子、0.1‑10mM的钾离子以及1‑10mM的磷酸根离子，并且其中该缓冲溶液基本上无锶；b)向该缓冲溶液添加从0.1mM至小于2mM范围内的钙离子和0.01‑5mM范围内的镁离子，并且形成一种混合物；c)将步骤b)的该混合物在60‑200℃下加热至少5分钟；d)分离出所形成的颗粒；并且e)使用适合的溶剂任选地洗涤这些分离出的颗粒。这些颗粒包含40‑70重量％的钙、20‑40重量％的磷酸盐以及1‑25重量％的镁。Ca/P重量比在1.10至1.90的范围内，并且超过80％的这些颗粒具有在200nm至1500nm之间的粒度。这些颗粒基本上无锶。一种包含这些颗粒的组合物可以用于牙齿的再矿化或者用作骨空隙填充材料。

技术领域

本发明涉及一种生产空心磷酸钙颗粒的方法。本发明还涉及一种包含所述颗粒的组合物，及其在牙科和医疗应用中的用途。

背景技术

磷酸钙(CaP)并且具体来说是羟基磷灰石(Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂，HA)是一种矿物，该矿物由于其与骨骼和牙齿的矿物组分的相似性和其生物相容性被广泛用于医疗应用中。此外，羟基磷灰石是无毒的、生物相容且具生物活性的。这意味着羟基磷灰石是无害的并且不认为是一种异物，并且从另一方面来说羟基磷灰石对骨骼的重塑可以具有积极影响。因此，羟基磷灰石已被广泛用于骨骼修复中并且用作药物/基因送递载体、催化剂、离子吸附/交换剂、光电试剂等。可再吸收的纳米颗粒(即，可以体内溶解的颗粒)对于许多应用是特别有益的，例如，骨空隙填充物、药物送递载体、牙本质小管的脱敏等。

磷酸钙(如羟基磷灰石和磷酸三钙)由于它们良好的生物相容性、生物活性、以及与骨矿物的相似性而被广泛用于生物医学应用中。磷酸钙颗粒的形态、结构、以及大小可以影响它们在硬组织修复和再生、药物/基因送递、蛋白质吸附、催化作用、以及离子吸附/交换等应用中的特性。具有球形和大孔体积的颗粒是用于药物送递、蛋白质和离子吸附、以及骨骼和牙齿填充物的良好候选物。所以它们近期已吸引了越来越多的注意。

通过化学湿选法，磷酸钙(如羟基磷灰石)像薄片、纤维、或棒自然生长。已仅使用结构导向剂(如，离子取代基、表面活性剂以及生物分子)来制备球形磷酸钙。诸位发明人在WO2011/016772中示出锶离子影响磷酸钙的形态从而形成空心球体。

不是所有的形态都方便用作送递颗粒、催化剂载体、离子吸附/交换剂等，到目前为止已研究出例如棒状、管状、片状或者球形纳米颗粒。通过举例，为了使得药物送递过程有效，高比表面积且多孔结构能有利地吸收尽可能多的活性物质，并且当然也存在对载体与物质之间的生物相容性和相互作用的需求。

CaP颗粒制备的一个问题在于控制颗粒的大小分布和形状。通常，大小分布较宽，并且归因于CaP的六角对称和晶格参数。最可能是沿着c-轴线的取向和由此产生的针样形状。

此外，还想要不通过使用繁琐技术或者通过使用可能危及作者许可的添加剂或取代离子来形成空心颗粒。

发明内容

本发明的目的是提供优选地在不使用锶离子的情况下的空心并且优选地多孔的球形CaP颗粒，以及一种制备颗粒的方法。本发明的该方法比由现有技术所披露的方法更简单、成本更低并且更快速。

在第一方面，本发明涉及具有一个空心芯和一个壳体的球形颗粒，其中该颗粒包含40-70重量％的钙、20-40重量％的磷酸盐以及1-25重量％的镁，并且其中Ca/P摩尔比在1.10至1.90的范围内，并且其中粒度是3μm或更小，优选地小于1μm。

在第二方面，本发明涉及一种制备根据本发明的颗粒的方法，其中该方法包括：