[发明专利]通过调节乙酰透明质酸和透明质酸酶活性而治疗炎性病状

说明书

相关申请的交叉引用

本非临时专利申请要求2013年4月3日提交的美国临时专利申请号61/808,063的优先权，其通过引用整体并入本文。

政府权力

本发明在美国国立卫生研究院资助号AI103839-02的政府支持下进行。政府具有本发明的某些权力。

发明领域

本发明大体涉及炎性病状和感染的预防和治疗。

背景技术

以下描述包括可用于理解本发明的信息。不承认本文提供的任何信息是本要求保护的发明的现有技术或与之相关。

针对病原体的一个重要的宿主防御机制是使病原体诱导的组织损伤与炎性免疫级联的激活相关联。在此类情况下，结缔组织损伤产生有效结合并激活宿主Toll样受体(TLR)免疫通路的乙酰透明质酸降解片段，所述宿主Toll样受体(TLR)免疫通路主要用于检测微生物侵入物。该策略应该使任何旨在侵润深部组织的病原生物体几乎不可能潜入。然而，成功的病原体可以通过战术性地开发其分泌的透明质酸酶同种型的关键特征来对抗该策略。

在已经表征的细菌透明质酸酶中，已经描述了两个一般的乙酰透明质酸片段化模式。来自链球菌种肺炎链球菌(S.pneumoniae)和B族链球菌(Group B Streptococcus)(GBS)(还称为无乳链球菌(Streptococcus agalactiae))的透明质酸酶仅产生二糖。相比之下，证据表明，由链霉菌和系统发育相关的痤疮丙酸杆菌(P.acnes)表达的透明质酸酶产生更大片段，尺寸类似于由免疫激活人透明质酸酶产生的那些。重要的是，由链球菌产生的二糖不激活免疫防御，而由链霉菌和痤疮丙酸杆菌产生的更大乙酰透明质酸片段显示高度免疫原性和促炎性。考虑到所有这些免疫原性、促炎性和免疫逃避作用，本发明人开发了以下描述的许多治疗策略。

发明概述

在各个实施方案中，本发明教导了一种用于治疗和/或抑制受试者炎性病状的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的包含乙酰透明质酸二糖的组合物。在一些实施方案中，所述炎性病状选自由以下组成的组：肺纤维化、结节病、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、呼吸窘迫综合征、博来霉素诱导的牙槽炎、肾小球肾炎、糖尿病、狼疮性肾炎、肾机能不全、类风湿性关节炎、关节炎、脊髓损伤、脑局部缺血、炎性粥样硬化、肝炎、肝硬化、归因于组织排斥的炎症和归因于组织损伤的炎症。在某些实施方案中，所述炎性病状是痤疮。在一些实施方案中，当所述炎性病状是痤疮时，所述组合物局部施用。在某些实施方案中，所述炎性病状是肺纤维化。在一些实施方案中，当所述炎性病状是肺纤维化时，所述组合物被施用进入呼吸系统。

在各个实施方案中，本发明教导了一种用于治疗和/或抑制受试者炎性病状的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的包含透明质酸酶的组合物，所述透明质酸酶当与一定量乙酰透明质酸结合时能够产生乙酰透明质酸二糖。在某些实施方案中，所述透明质酸酶通过较长链乙酰透明质酸的逐渐降解而产生所述乙酰透明质酸二糖。在某些实施方案中，所述透明质酸酶由选自由以下组成的组的生物体产生：B族链球菌(GBS)、A族链球菌(Group AStreptococcus)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)、肺炎链球菌(S.pneumoniae)、粪肠球菌(E.faecalis)和普氏消化链球菌(P.prevotii)。在某些实施方案中，所述炎性病状选自由以下组成的组：肺纤维化、结节病、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、呼吸窘迫综合征、博来霉素诱导的牙槽炎、肾小球肾炎、糖尿病、狼疮性肾炎、肾机能不全、类风湿性关节炎、关节炎、脊髓损伤、脑局部缺血、炎性粥样硬化、肝炎、肝硬化、归因于组织排斥的炎症和归因于组织损伤的炎症。在某些实施方案中，所述炎性病状是痤疮。在一些实施方案中，当所述炎性病状是痤疮时，所述组合物局部施用。在某些实施方案中，所述炎性病状是肺纤维化。在一些实施方案中，当所述炎性病状是肺纤维化时，所述组合物被施用进入呼吸系统。