[发明专利]不用结肠切除术治疗炎性肠病的方法和组合物

说明书

本发明提供用于治疗患病或损伤的组织如炎性肠病，例如，溃疡性结肠炎的方法和组合物，包括使用刺激干细胞迁移至损伤的组织的干细胞或组织移植物使组织再生。所述组织移植物可以是细胞外基质(ECM)材料，例如，组织特异性细胞外基质(TS‑ECM)。该方法还可以包括在放置移植物之前，切除损伤或患病的组织的粘膜。

背景技术

炎性肠病(IBD)由两种独立的疾病：克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)组成，其影响833,000名美国人。

尽管CD可以出现在沿着消化道(从口至肛门)的任何地方，并且通常影响消化道壁的整个厚度，但是UC局限于结肠和直肠并且仅影响壁的粘膜(内层)。

医学治疗包括使用可能具有严重副作用的抗炎药，该医学治疗可能不能治疗UC的症状，并且当患者对于所有其他医学治疗难治时，完全移除结肠(结肠切除术)是唯一已知的用于UC的“治愈疗法”。结肠切除术是众所周知且主要的外科手术，通常需要回肠切口以利于废物移除。

需要治疗和治愈IBD(包括UC)的第一线治疗(具有潜在地有害副作用的药物治疗)和第二线治疗(结肠切除术)的替换方案。

向最小化侵入性外科程序的趋势已经促进开发了用于组织再生的人工支架。纯化的胶原、明胶、自体脂肪、透明质酸和合成材料临床上已经被用作在用于治疗尿失禁、反流病、喉病理学和新生心肌细胞的再生医学中的可注射支架。但是，过度纯化的、化学修饰的或合成的材料可能导致通过宿主的不利免疫应答，并且限制细胞迁移至基质。

天然存在的细胞外基质(ECM)衍生的支架具有许多生物活性特性，并且已经用于修复各种组织，包括下尿路结构、食道、心脏组织和肌腱结构。但是，许多这些支架源自非人组织，都没有描述用于下肠道组织如结肠组织的治疗或再生，并且不能特异性治疗UC。

发明内容

本发明涉及通过替换患病或损伤的粘膜组织而不用结肠切除术来治疗UC的新型组织移植物和方法。

在一个实施方式中，本发明的方法包括通过下述步骤治疗损伤或患病的下肠道组织：(1)任选地对患病或损伤的结肠的粘膜内层进行粘膜切除术；以及(2)用干细胞或祖细胞接种结肠的粘膜内层、或刺激干细胞和祖细胞迁移至患者的患病或损伤的结肠组织，所述患者具有结肠的粘膜内层的疾病或损伤的症状或遭受结肠的粘膜内层的疾病或损伤。结肠的粘膜内层的疾病可以是炎性肠病(IBD)，并且所述方法可以用于治疗、改善或治愈IBD。

因此，本发明可以包括例如通过将干细胞或祖细胞直接递送至损伤或患病的结肠组织来接种干细胞或祖细胞，其中将干细胞或祖细胞制备为流体组合物如溶液、悬浮液或凝胶，用于通过注射或注入结肠的内腔来递送至结肠组织，使得干细胞或祖细胞接触结肠的腔壁且至少临时存在于结肠的腔壁上，以便引发或刺激结肠的粘膜内层的重建组织重构。因此，本发明的方法可以实现用新鲜的、健康的结肠组织替换损伤或患病的结肠组织。

可选地，干细胞或祖细胞可以通过将细胞外基质(ECM)组合物，例如，ECM移植物或支架，以固体(片材或管材)或流体(溶液、悬浮液或凝胶)的形式引入至结肠腔壁或与结肠腔壁接触，来刺激损伤或患病的结肠组织的位点。

在本发明的另一实施方式中，干细胞或祖细胞可以引入至固体或流体ECM组合物，并且包括干细胞或祖细胞的ECM组合物可以通过适于如本文所描述的组合物的递送方式，递送至结肠的粘膜内层。例如，固体ECM可以内窥镜植入到结肠内层上，或者流体ECM可以注入、注射或喷射至所述结肠。

一旦接种或迁移至损伤的结肠组织的位点，干细胞或祖细胞原位特异化、发育、且替换结肠的粘膜内层。所述方法可进一步包括一个或多个另外的步骤：(3)产生回肠切口；和(4)通过绕过消化道静脉内喂养患者，为患者提供完全肠胃外营养(TPN)，同时新的粘膜形成且替换患病的粘膜内层。

当用作本发明方法的一部分时，可通过组织切除或消融进行粘膜切除步骤，该步骤在植入、移植或施用移植物之前，移除患病或损伤的组织。