[发明专利]治疗增殖性疾病的组合疗法

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求2013年4月4日申请的美国临时专利申请61/808,378的优先权，其明确地通过参考全部引入本文。

技术领域

本发明涉及肿瘤学领域和改善的化疗治疗法。

背景技术

据美国国家癌症研究院(TheNationalCancerInstitute)估计，仅在美国1/3的人会在他们的一生中罹患癌症。此外，大约50％至60％的患癌的人最终会因该疾病而病亡。该疾病的普遍发生强调了需要改善的抗癌治疗方案求用于治疗恶性肿瘤。

由于目前观察到的各种各样的癌症，大量的抗癌剂已经被开发出来以在体内摧毁癌症。将这些化合物给药至患者，目的是摧毁或者抑制恶性细胞的生长，同时保留正常的、健康的细胞不被干扰。抗癌剂已经基于它们的作用机制进行分类。

Notch信号传导牵涉在多个细胞过程中，诸如细胞命运特异化(cellfatespecification)、分化、增殖、细胞凋亡和血管生成。(Bray,NatureReviewsMolecularCellBiology,7:678-689(2006)；Fortini,DevelopmentalCell16:633-647(2009))。Notch蛋白为单次杂二聚跨膜分子。Notch家族包括4种受体，即Notch1-4，其在结合至DSL家族(Delta-样1、3、4和Jagged1和2)的配体后活化。

NOTCH的活化及成熟需要一系列加工步骤，包括由γ分泌酶(即含有早老素1或早老素2、纳卡斯特罗因(nicastrin)、APH1及PEN2的多蛋白蛋白复合物)介导的蛋白水解裂解步骤。在裂解NOTCH后，自膜释放NOTCH细胞内结构域(NICD)。所释放的NICD易位至核，在该核中其与CSL家族成员(RBPSUH、“无毛基因抑制因子(suppressorofhairless)”及LAG1)协作起转录活化子的作用。NOTCH靶标基因包括HES家族成员，例如HES-1。HES-1起到基因的转录抑制子的作用，例如HERP1(亦称为HEY2)、HERP2(亦称为HEY1)及HATH1(亦称为ATOH1)。

Notch路径异常活化会导致肿瘤形成。Notch信号传导活化牵涉在各种实体肿瘤(包括卵巢癌、胰腺癌以及乳腺癌)和血液肿瘤(诸如白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤)的发病机理中。Notch抑制的作用及其治疗各种实体及血液肿瘤的效用为阐述于Miele,L.等人，CurrentCancerDrugTargets,6:313-323(2006)；Bolos,V.等人，EndocrineReviews,28:339-363(2007)；Shih,I-M.等人，CancerResearch,67:1879-1882(2007)；Yamaguchi,N.等人，CancerResearch,68:1881-1888(2008)；Miele,L.,ExpertReviewAnticancerTherapy,8:1197-1201(2008)；Purow,B.,CurrentPharmaceuticalBiotechnology,10:154-160(2009)；Nefedova,Y.等人，DrugResistanceUpdates,11:210-218(2008)；Dufraine,J.等人，Oncogene,27:5132-5137(2008)；及Jun,H.T.等人，DrugDevelopmentResearch,69:319-328(2008)中。

美国专利公开2012/245151A记载了式(I)化合物的Notch抑制剂：

具有化学名称(2R,3S)-N-((3S)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-二(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺。该参考文献记载了制备该化合物的合成方法，以其整体引入本文作为参考。

本发明涉及治疗增殖性疾病如癌症的方法，其包括给药协同的、治疗有效量的(i)式(I)的Notch抑制剂化合物；(ii)吉西他滨或其可药用盐；和(iii)任选的一种或多种其他抗癌剂。

发明内容

本发明还提供了治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的哺乳动物协同有效量的：(i)(2R,3S)-N-((3S)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-二(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺；(ii)2’-脱氧-2’,2’-二氟胞苷一盐酸盐(β-异构体)；和(iii)任选的一种或多种其他抗癌剂。