[发明专利]用于治疗缺血组织的SDF-1递送

说明书

本发明提供了通过向受试者的心肌组织的衰弱区域、缺血区域和/或梗塞周围区直接给药或在其中局部表达有效量的基质细胞衍生因子‑1(SDF‑1)来治疗所述受试者的心肌病的方法，所述量可使以下至少一项参数得到功能改善：左心室容积、左心室面积、左心室内径、心脏功能、6分钟步行试验、或者纽约心脏协会(NYHA)心功能分级。本发明还提供了治疗受试者的严重肢体缺血的方法，即将编码人SDF‑1的DNA质粒通过直接注射入患肢来给药。

相关申请的交叉引用

本专利申请要求2013年3月15日提交的、美国临时专利申请61/794,742的权益，其全文以引用方式并入本文。

技术领域

本专利申请涉及用于治疗心肌病的SDF-1递送的方法和组合物、以及SDF-1递送的方法和组合物用于治疗缺血性心肌病的用途。本专利申请还涉及用于治疗严重肢体缺血的SDF-1递送的方法和组合物。

背景技术

局部缺血是指人体局部血流完全被阻断或显著降低，导致缺氧症、酶作用物供应减少以及代谢物积累的病症。虽然局部缺血范围取决于血管阻塞的严重程度、持续时间、组织对局部缺血的敏感性和侧支血管的发展范围，但局部缺血器官或组织中通常会发生功能障碍，长时间局部缺血会导致受影响组织发生萎缩、变性、细胞凋亡和坏死。

缺血性心肌病会影响冠状动脉，造成心肌缺血；其中，随冠状动脉阻塞时间的增长，缺血性心肌细胞损伤的范围从可逆性细胞损伤发展到不可逆性细胞损伤。

严重肢体缺血(CLI)代表下肢动脉粥样硬化性周围血管疾病(PVD)的最晚期，并且与较高比率的心血管发病率、死亡率和大截肢术相关。美国每年估计有125,000名至250,000名患者患有CLI，且该数字预计会随人群年龄增长而增大。PVD患病率会随年龄增长而显著增加，65岁及以上的美国人中约20％受该疾病的影响。针对CLI患者的现行医疗标准包括下肢血管再生，可采用开放外周外科手术、血管内介入法或下肢截肢术(即，当血管再生失败或不可行时)。CLI患者的1年死亡率是25％，截肢的CLI患者的1年死亡率可以高达45％。尽管在血管和外科手术方面有先进技术，还是有相当大比例的CLI患者不适合接受血管再生。这些患者中，只有20％至30％的CLI患者正在接受治疗，30％的患者将需要进行大截肢术，23％的患者将在3个月内死亡。

疏通阻塞的血管或刺激血管生成的基因治疗策略正处于积极研究阶段。在一项计划让6位CLI患者进行大截肢术的试验中，在截肢前3至5天指定患者接受NV1FGF，一种表达成纤维细胞生长因子1(FGF1)的非病毒基因治疗。将NV1FGF以0.4mg至4mg的剂量在8个肌内部位进行给药。该试验证明在所有剂量下在离注射部位多达3cm处均有FGF1的转基因表达以及散布进血管的质粒迅速降解。在美国(TALISMAN202)进行的II期双盲安慰剂对照多中心试验中，指定71位CLI患者接受安慰剂，或接受在受影响的腿部通过8次肌内注射来递送2mg至16mg NV1FGF的5种治疗方案中的1种。此次试验证明，肌内注射高达16mg的NV1FGF是安全的并且耐受性良好。在同时接受NV1FGF和安慰剂治疗的患者中，TcPO2的主要终点在基准线上有所增加，但在接受NV1FGF治疗的患者中，溃疡愈合得以改善。相似地，Nikol等人在对125位患者进行的双盲随机安慰剂对照研究中证明，NV1FGF显著降低了所有截肢和大截肢的风险(降低了2倍)，并且有降低死亡风险的趋势。这些临床试验证明了与我们提出的临床研究中所采用疗法相似的裸质粒DNA疗法的安全窗。

发明内容

本专利申请涉及治疗受试者的心肌病的方法。心肌病可包括，例如，与肺栓塞、静脉血栓、心肌梗塞、短暂性脑缺血发作、周围血管疾病、动脉粥样硬化和/或其他心肌损伤或血管疾病有关的心肌病。该方法包括向受试者心肌组织中的衰弱区域、缺血区域和/或梗塞周围区直接给药或局部表达有效量的SDF-1，使如下至少一项参数得到功能性改善：左心室容积、左心室面积、左心室内径、心脏功能、6分钟步行试验(6MWT)或纽约心脏协会(NYHA)心功能分级。