[发明专利]胰岛素给药方案

权利要求书

1.一种长效胰岛素类似物，其用于在患有糖尿病和需要大于80U/给予的胰岛素传递量的患者中减小低血糖症的风险，其中所述长效胰岛素类似物以大于80U/给予的量和以药用组合物的形式给予所述患者，所述药用组合物包含大于100U/ml的浓度的所述胰岛素，

并且其中所述长效胰岛素类似物为天然存在的胰岛素或胰岛素类似物，其具有连接于母体胰岛素B链的N-末端氨基酸残基的α-氨基或连接于存在于B链中的Lys残基的ε-氨基的侧链，所述侧链具有以下通式(I)：

-W-X-Y-Z

其中W为：

·在侧链具有羧酸基的α-氨基酸残基，所述残基用其羧酸基中的一个，与母体胰岛素B链的N-末端氨基酸残基的α-氨基一起，或与存在于B链中的Lys残基的ε-氨基一起，形成酰胺基；

·由经酰胺键连接在一起的2、3或4个α-氨基酸残基组成的链，所述链-经酰胺键-连接至母体胰岛素B链的N-末端氨基酸残基的α-氨基或连接至存在于B链中的Lys残基的ε-氨基，W的氨基酸残基选自具有中性侧链的氨基酸残基和在侧链具有羧酸基的氨基酸残基，使得W具有至少一个在侧链具有羧酸基的氨基酸残基；或

·从X至母体胰岛素B链的N-末端氨基酸残基的α-氨基或至存在于B链中的Lys残基的ε-氨基的共价键；

其中X为：

·-CO-；

·-COCH(COOH)CO-；

·-CON(CH₂COOH)CH₂CO-；

·-CON(CH₂COOH)CH₂CON(CH₂COOH)CH₂CO-；

·-CON(CH₂CH₂COOH)CH₂CH₂CO-；

·-CON(CH₂CH₂COOH)CH₂CH₂CON(CH₂CH₂COOH)CH₂CH₂CO-；

·-CONHCH(COOH)(CH₂)₄NHCO-；

·-CON(CH₂CH₂COOH)CH₂CO-；或

·-CON(CH₂COOH)CH₂CH₂CO-，

其

a)当W为氨基酸残基或氨基酸残基的链时，经自下面划线的羰基碳的键与W中的氨基形成酰胺键，或

b)当W为共价键时，经自下面划线的羰基碳的键与母体胰岛素B链的N-末端α-氨基或与存在于B链中的Lys残基的ε-氨基形成酰胺键；

其中Y为：

·-(CH₂)_m-，其中m为6-32范围内的整数；

·-二价烃链，其包含1、2或3个-CH=CH-基和足以给出链中碳原子总数在10-32范围内的数量的-CH₂-基；

·-二价烃链，其具有式-(CH₂)_vC₆H₄(CH₂)_W-，其中v和w为整数或者它们中的一个为0，使得v和w的总和在6-30的范围内；和

其中Z为：

·-COOH；

·-CO-Asp；

·-CO-Glu；

·-CO-Gly；

·-CO-Sar；

·-CH(COOH)₂；

·-N(CH₂COOH)₂；

·-SO₃H；或

·-PO₃H；

及其任何Zn²⁺复合物，条件是当W为共价键和X为-CO-时，那么Z不同于-COOH。