[发明专利]用于制备4‑氨基‑1‑((1S，4R，5S)‑2‑氟‑4，5‑二羟基‑3‑羟甲基‑环戊‑2‑烯基)‑1H‑嘧啶‑2‑酮的方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于制备4-氨基-1-((1S，4R，5S)-2-氟-4，5-二羟基-3-羟甲基-环戊-2-烯基)-1H-嘧啶-2-酮及其中间体的方法。

背景技术

在美国专利No.7,405,214中公开了4-氨基-1-((1S，4R，5S)-2-氟-4，5-二羟基-3-羟甲基-环戊-2-烯基)-1H-嘧啶-2-酮(RX-3117)，

所述专利描述了合成方法以及治疗方法。在美国专利No.7,405,214中所述的方法包括总共11个步骤来从D-核糖合成(3R，4R，6aR)-叔丁基-(5-氟-2，2-二甲基-6-三苯甲氧基甲基-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基氧基)-二苯基硅烷，其是用于合成4-氨基-1-((1S，4R，5S)-2-氟-4，5-二羟基-3-羟甲基-环戊-2-烯基)-1H-嘧啶-2-酮的重要中间体。美国专利No.7,405,214使用昂贵的催化剂，这提出了对实现工厂生产的挑战。

发明概述

本发明公开了经过(3R，4R，6aR)-叔丁基-(5-氟-2，2-二甲基-6-三苯甲氧基甲基-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基氧基)-二苯基硅烷来制备4-氨基-1-((1S，4R，5S)-2-氟-4，5-二羟基-3-羟甲基-环戊-2-烯基)-1H-嘧啶-2-酮的短路线。分别地描述了所述方法的每个步骤，并且可认为本发明是单独步骤的任意一个或步骤在一起的任意组合。

在实施方案中，本发明是通过使4-氨基-1-(3aS，4S，6aR)-5-氟-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)嘧啶-2(1H)-酮(12)与酸(例如HCl)反应来制备4-氨基-1-((1S，4R，5S)-2-氟-4，5-二羟基-3-(羟甲基)-环戊-2-烯-1-基)-嘧啶-2(1H)-酮(13)的方法。

所述方法的一些实施方案可包括通过使(3aR，4R，6aR)-5-氟-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲磺酸酯(11)与胞嘧啶反应来制备4-氨基-1-(3aS，4S，6aR)-5-氟-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)嘧啶-2(1H)-酮(12)。

所述方法的一些实施方案可包括通过使(3aS，4R，6aR)-5-氟-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇(10)与MsCl反应来制备(3aR，4R，6aR)-5-氟-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲磺酸酯(11)。

所述方法的一些实施方案可包括通过对叔丁基(((3aR，4R，6aR)-5-氟-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)二苯基硅烷(9)进行脱保护来制备(3aS，4R，6aR)-5-氟-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇(10)。

所述方法的一些实施方案可包括通过使叔丁基(((3aR，4R，6aR)-5-碘-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)二苯基硅烷(8)与NFSI(N-氟苯磺酰亚胺)反应来制备叔丁基(((3aR，4R，6aR)-5-氟-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)二苯基硅烷(9)。