[发明专利]通过玻璃体内和前房内途径用于治疗眼内压和眼部疾病的α-2肾上腺素能激动剂

说明书

相关申请案

本申请要求2013年3月14日提交的美国临时专利申请序列第61/785,757号的权益，其公开内容据此通过引用整体并入本文。

发明背景

本发明涉及降低有需要的患者的眼内压的方法，所述方法包括通过直接注射到眼睛背部施用治疗有效量的包含α-2肾上腺素能受体激动剂的组合物。

相关领域概述

α-2肾上腺素能受体激动剂在调节房水形成和促进房水流量中起着关键作用；因此，这些化合物降低青光眼患者的眼内压。青光眼是一种可对视神经造成损害并可造成视力减退的病状，其通常由眼内压力增大引起。仅两种α-2肾上腺素能药物是降低眼内压的处方药。化合物(5-溴-喹喔啉-6-基)-咪唑烷-2-亚基-胺，一般称为酒石酸溴莫尼定(brimonidinetartrate)，以商品名P销售(得自Allergan,Inc.)，目前是青光眼患者长期治疗的处方药。虽然酒石酸溴莫尼定对降低高眼内压有效，但它仅被批准以有效地管理青光眼患者眼内压的每天3次的给药方案使用。考虑到年老的青光眼患者人群，每天3次的给药频率远不是最佳选择，并且可能会导致较差的患者依从性。

另一种α-2肾上腺素能药物是化合物2,6-二氯-N-咪唑烷-2-亚基-苯-1,4-二胺，其一般称为盐酸安普尼定(apraclonidinehydrochloride)，以商品名销售(得自AlconPharmaceuticals)。盐酸安普尼定仅被批准用于短期控制或预防在氩激光小梁成形术、氩激光虹膜切开术或Nd:YAG后囊膜切开术之后患者出现的手术后眼内压升高。已知盐酸安普尼定会产生副作用，如严重的过敏反应。

溴莫尼定、安普尼定和是属于2-咪唑烷亚基氨基α-2激动剂结构类型的两种化合物。

正如所述，这些化合物可暂时降低眼内压。先前的药物动力学研究(Acheampong等人(DrugMetabolismandDisposition,1995，第23卷，第7期，第708-712页)和Chein等人(Curr.EyeRes.19909(11):1051-9)中的公布数据)表明溴莫尼定和安普尼定在局部给药后容易穿过角膜和巩膜，并且从房水中迅速清除。

右美托咪定(dexmedetomidine)，(S)4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-3H-咪唑，被用作猫和犬的镇静剂或止痛剂。

发明概要

我们现已发现在每天给药少于3次，例如每天一次或每天两次时，化合物4-溴-N-咪唑烷-2-亚基-1-H-苯并咪唑-5-胺出乎意料地降低眼内压持续较长的一段时间并且足以管理眼内压。化合物4-溴-N-咪唑烷-2-亚基-1-H-苯并咪唑-5-胺也为2-咪唑烷亚基氨基衍生物，其令人惊讶地具有根据文献或其结构无法预见的持续时间长久的作用。

4-溴-N-咪唑烷-2-亚基-1-H-苯并咪唑-5-胺的结构如下：

化合物4-溴-N-咪唑烷-2-亚基-1-H-苯并咪唑-5-胺可以根据美国专利第6,495,583B1号的公开内容制备，该专利据此通过引用整体并入本文。Acheampong等人已在Xenobiotica,2007年2月，第37(2)卷，第205-220页中证明，在施用口服剂量的酒石酸溴莫尼定后在大鼠的尿中发现微量的这种化合物。

令人惊讶地，尽管与溴莫尼定和安普尼定具有高度的结构相似性，但是与溴莫尼定不同，本发明的2-咪唑烷亚基氨基α-2激动剂使持续的药物水平得以长时间维持。然而，药物动力学分析表明，与溴莫尼定不同，在单次剂量施用后本发明的2-咪唑烷亚基氨基α-2激动剂在房水中的水平容易维持持续较长的一段时间，为至少八(8)小时。Acheampong等人(DrugMetabolismandDisposition，第23卷，第7期，第708-712页)公布的数据显示：与本发明化合物不同，增加溴莫尼定的量不能改善它在房水中的半衰期并且导致全身暴露增加。药物动力学分析还证明本发明的α-2激动剂在全身循环中具有不可检测的水平，这表明所述2-咪唑烷亚基氨基α-2激动剂具有较小的全身副作用。

本发明提供了通过施用4-溴-N-咪唑烷-2-亚基-1-H-苯并咪唑-5-胺或其药学上可接受的盐来降低青光眼的眼内压的方法。

根据本发明的术语“药学上可接受的盐”包括化合物4-溴-N-咪唑烷-2-亚基-1-H-苯并咪唑-5-胺能够形成的有治疗活性、无毒性的碱或酸式盐形式。