[发明专利]通过抑制含布罗莫结构域蛋白BRD7和BRD9治疗TH2介导的疾病

说明书

相关申请的交叉引用

本专利申请要求2013年3月15日提交的美国申请系列号61/798,644(所述申请通过引用并入本文)的优先权利益。

背景

染色质是DNA与组成染色体的蛋白质的复杂组合。其在真核细胞的细胞核内部被发现并且被分成异染色质(凝缩的)和常染色质(展开的)形式。染色质的主要组分为DNA和蛋白质。组蛋白是染色染色质的首要蛋白质组分，用作DNA所缠绕的线轴。染色质的功能是将DNA包装成更小的体积以容纳进细胞，增强DNA以使得能够进行有丝分裂和减数分裂，以及用作控制表达和DNA复制的机械装置。染色质结构由一系列对组蛋白尤其是组蛋白H3和H4的翻译后修饰(最常见地在延伸至核心核小体结构外部的“组蛋白尾”内)控制。组蛋白尾倾向于释放出来参与蛋白质间相互作用，并且也是最易受到翻译后修饰的那部分组蛋白。这些修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化、遍在蛋白化、SUMO化。这些表观遗传标志物被特殊酶书写和删除，所述酶将标签置于组蛋白尾内的特定残基上，从而形成表观遗传密码，所述密码随后由细胞解释以允许染色质结构的基因特异性调控，从而允许转录。

在所有种类的蛋白质中，组蛋白是其中最易于受到翻译后修饰的。组蛋白修饰是动态的，因为它们可响应特定刺激而被添加或除去，并且这些修饰指导染色质的结构变化和基因转录的变化。不同种类的酶，即组蛋白乙酰基转移酶(HAT)和组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)，使特定的组蛋白赖氨酸残基乙酰化或去乙酰化(StruhlK.,GenesDev.,1989,12,5,599-606)。

布罗莫结构域(Bromodomain)，其长度约为110个氨基酸，发现于大量染色质结合的蛋白质中，并且鉴定于约70种人蛋白质中，通常与其它蛋白质基序相邻(JeanmouginF.，等人，TrendsBiochem.Sci.,1997,22,5,151-153；和TamkunJ.W.，等人，Cell,1992,7,3,561-572)。布罗莫结构域与经修饰的组蛋白之间的相互作用可以是染色质结构变化和基因调控的潜在重要机制。含布罗莫结构域蛋白牵涉疾病过程，包括癌症、炎症和病毒复制。

目前存在对用于治疗与TH2细胞因子相关的疾病，诸如免疫相关疾病、过敏性疾病、呼吸障碍和嗜酸性粒细胞相关疾病的方法的需要。

概述

如本文中所描述的，已证明BRD7和/或BRD9布罗莫结构域在Th2细胞因子，尤其是IL-4、IL-5和IL-13的表达中起着预料之外但至关重要的作用。因此，本发明提供了用于治疗哺乳动物的TH2疾病的方法，所述方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的BRD7和/或BRD9的抑制剂。

本发明还提供用于TH2疾病的预防性或治疗性治疗的BRD7和/或BRD9的抑制剂。

本发明还提供BRD7和/或BRD9的抑制剂用于制备用于治疗TH2疾病的药剂的用途。

本发明还提供用于治疗TH2疾病的药物组合物，其包含BRD7和/或BRD9的抑制剂和药学上可接受的载体。

本发明还提供鉴定用于治疗TH2疾病的化合物的方法，所述方法包括确定所述化合物是否抑制BRD7和/或BRD9。

本发明还提供抑制哺乳动物的IL4、IL5或IL13产生的方法，所述方法包括向哺乳动物施用BRD7和/或BRD9的抑制剂。

本发明还提供治疗由IL-4、IL-5和/或IL-13介导的TH2疾病(即，IL-4介导的疾病、IL-5介导的疾病或IL-13介导的疾病)的方法。

附图简述

图1.在DMSO或不同浓度的3种BRD7/9抑制性化合物存在的情况下，使用抗-CD3和抗-CD28抗体刺激人T母细胞48小时。还包括在DMSO存在的情况下的未受刺激的细胞的对照。在刺激结束时收集细胞上清液并使用Luminex平台测量细胞因子水平。使用CellTiter-Glo试剂盒(Promega)测定细胞活力。图1a显示CellTiterGlo(CTG)数据+关于IL-4、IL-5、TNF、IFN-γ和IL-17F水平的数据。图1b显示关于9种另外的细胞因子的数据。