[发明专利]香豆素衍生物以及用于治疗过度增生性疾病的方法

说明书

提供香豆素衍生物化合物和用于治疗过度增生性疾病(如癌症、多囊性肾病以及不同组织的纤维化(例如，特发性肺纤维化))的方法。所述方法包括向受试者施用如本文所述的化合物。本文还提供用于抑制细胞中的两种或更多种热休克蛋白伴侣蛋白之间的相互作用的方法。

优先权申请的交叉引用

本申请要求2013年3月15日提交的美国临时申请号61/788,398的优先权，所述申请以引用的方式整体并入本文。

背景

多种疾病涉及细胞的过度增殖。例如癌症是通常已知的过度增生性疾病。癌症是一大类异质疾病，其中一组细胞展示不受控制的生长，从而导致侵入并破坏相邻组织的侵袭。细胞经常转移，其中肿瘤细胞通过淋巴系统或通过血流扩散至体内的其他位置。癌症可由环境因素或遗传因素(或两者的组合)引起。导致癌症的常见环境因素包括烟草使用、不良饮食和肥胖、感染、辐射、缺乏身体活动以及环境污染物。这些环境因素可引起或增强细胞的遗传物质的异常。细胞繁殖是通常由几类基因(包括致癌基因和肿瘤抑制基因)严格调控的极其复杂的过程。这些调控基因中的异常/突变可导致癌症的发展。一小部分的癌症(大约百分之五至百分之十)是完全遗传性的。在2007年，癌症导致全球所有人死亡(790万)的约13％。随着越来越多的人活到老年并且随着民众生活方式变化在发展中国家发生，比例不断上升。

还存在其他形式的过度增生性疾病，如但不限于，多囊性肾病(PKD)和相关的囊性肾病。多囊性肾病(PKD或PCKD)是肾的囊性遗传性病症。存在两种类型的PKD：常染色体显性多囊性肾病(ADPKD)和不太常见的常染色体隐性多囊性肾病(ARPKD)。两种形式引起肾上皮细胞的过度增殖，但两种形式均不是癌症。它在人和一些其他动物中发生。PKD特征在于通常在两个肾中都存在多个囊肿(因此，“多囊性”)；然而，17％的病例最初呈现一个肾中的可观察到的疾病，其中大多数情况下进展为成人中的双侧疾病。囊肿很多并且是充满液体的，从而导致肾的重度增大。所述疾病还可损害肝、胰腺并且在一些罕见情况下，损害心脏和大脑的血管系统。PKD是最常见的威胁生命的遗传病以及透析和移植的主要遗传原因，从而影响全世界估计有1250万人。在一半患有PKD的人中，不存在疾病的家族史。然而，在显性形式的疾病中，它影响多个家族成员，具有变化的出现时间和严重程度的一些差异。

其他过度增生性疾病包括不同组织的纤维化。纤维化是器官或组织中过量纤维结缔组织的形成。纤维化可导致组织或器官的退化和/或如果纤维化变得分布广泛和具侵袭性，则组织或器官功能丧失。纤维化在哺乳动物中的许多疾病状态中起作用，所述疾病状态包括但不限于，肺纤维化、特发性肺纤维化、肝硬化、心内膜心肌纤维化、血管或椎管狭窄、纵隔纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化、进行性大块纤维化、肾源性系统性纤维化、克罗恩氏病、瘢痕疙瘩或陈旧性心肌梗塞、硬皮病/系统性硬化症、关节纤维化以及粘连性关节囊炎。

这类过度增生性疾病已经为人所知数十年；然而，有效的治疗仍然难以实现。

概述

提供香豆素衍生物化合物和用于治疗过度增生性疾病(如癌症、多囊性肾病以及不同组织的纤维化(例如，特发性肺纤维化))的方法。所述方法包括向受试者施用如本文所述的化合物。

一类CFTR纠正剂包括下式的化合物：