[发明专利]杂环化合物和其用途

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2014年3月14日提交的美国临时申请第61/785,763号的权益，所述申请的公开内容以全文引用的方式并入本文中。

领域

本发明提供包含奥美卡替莫卡必尔(omecamtivmecarbil)或其药学上可接受的盐、药学上可接受的水合物或药学上可接受的盐的药学上可接受的水合物的药物制剂，如奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物。

背景

心脏肌小节为心脏中肌肉收缩的基本单位。心脏肌小节为由心肌肌凝蛋白、肌动蛋白和一组调节蛋白构成的高度有序细胞骨架结构。小分子心肌肌凝蛋白活化剂的发现与发展将导向对急性及慢性心脏衰竭的有前景的治疗。心肌肌凝蛋白为心肌细胞中的细胞骨架动力蛋白。它直接负责将化学能转化成机械力，从而导致心肌收缩。

当前正性心肌收缩剂，如β-肾上腺素能受体激动剂或磷酸二酯酶活性抑制剂，增加细胞内钙的浓度，借此增加心脏肌小节收缩性。然而，钙含量增加会增加心肌收缩速度并缩短收缩期射血时间，这已与潜在威胁生命的副作用相关。相比之下，心肌肌凝蛋白活化剂通过直接刺激心肌肌凝蛋白动力蛋白活性的机制起作用，而不会增加细胞内钙浓度。它们加速肌凝蛋白酶循环的限速步骤并使其有利于力产生状态偏移。这种机制并非增加心脏收缩的速度，而是缩短收缩期射血时间，这以潜在更具氧气有效的方式增加心肌收缩性和心脏输出。

美国专利第7,507,735号(以引用的方式并入本文中)公开一种化合物，其包括奥美卡替莫卡必尔(AMG423，CK-1827452)，具有以下结构：

奥美卡替莫卡必尔为心脏肌凝蛋白(即引起心脏收缩的动力蛋白)的首创直接活化剂。它在静脉内和口服制剂中均作为潜在心脏衰竭治疗物来评估，目标为建立针对住院和门诊设置中的患者的新的持续护理。

提供奥美卡替莫卡必尔的I.V.递送的临床试验已展示这种药物的血浆含量可安全且有效地递送。然而，标准释放制剂和一些延长释放制剂给出的峰谷比可能过大，以致无法对慢性或预防设置中需要所述药物的患者提供安全且有效量的奥美卡替莫卡必尔(参见图4)。因此，将需要有效的持续释放制剂来达到增加的患者安全性和有效性。

概述

提供一种药物制剂，其包含：

奥美卡替莫卡必尔或其药学上可接受的盐、药学上可接受的水合物或药学上可接受的盐的药学上可接受的水合物；

控制释放剂；

pH调节剂；填充剂；以及

润滑剂。

本发明还提供一种用于制备药物制剂的方法，其包括：

共混包含奥美卡替莫卡必尔或其药学上可接受的盐、药学上可接受的水合物或药学上可接受的盐的药学上可接受的水合物、控制释放剂、pH调节剂以及填充剂的混合物；

使用润滑剂润滑共混的混合物；

将润滑的共混物造粒；

使用润滑剂润滑所得造粒物；并且

将润滑的造粒物压缩成所需的形式。

还提供一种治疗选自急性心脏衰竭和慢性心脏衰竭的疾病的方法，其包括向有需要的患者施用本文所述的药物制剂。

附图说明

图1为制备奥美卡替莫卡必尔的立即释放(IR)片剂(25mg)的流程图；参见实施例1。

图2为制备基质改性的释放组合物的流程图；参见实施例2。

图3为制备基质改性的释放组合物的流程图；参见实施例3-5。

图4展示针对一种立即释放组合物(IR)和两种基质改性的释放组合物(MTX-F1和MTX-F2)，在禁食(顶部)和进食(底部)的情况下，健康自愿者的暴露量(血浆浓度(ng/ml)对时间(h))；研究是在健康成人受试者中进行的随机化、开放标签、4路交叉不完全分块设计研究：

●60位受试者；1个场地，美国

●总共12次治疗(每次治疗耗时20分钟)

●各种制剂；禁食或进食情况下服用每种制剂

●每位受试者将被随机分到1个序列

●每位受试者接收12种可能治疗中的4种

●每个周期约为7天；研究持续时间：27天(周期4：5天)。

图5为具有针对一种立即释放组合物(IR)和两种基质改性的释放组合物(MTX-F1及MTX-F2)的数据的表。

图6展示在两种pH(2和6.8)下针对一种奥美卡替莫卡必尔游离碱的基质制剂(顶部)和针对一种奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物盐形式即形式A(底部)的药物释放。