[发明专利]咪唑并吡啶化合物

说明书

本发明涉及咪唑并吡啶和咪唑并吗啉化合物，或其药学上可接受的盐，和其治疗用途。本发明的化合物为autotaxin抑制剂。

Autotaxin是报道为溶血磷脂酸(LPA)源的酶，所述溶血磷脂酸通过其一种同源受体LPA₁上调疼痛相关的蛋白。LPA为影响许多生物和生物化学过程的细胞内脂质介质。Autotaxin介导的LPA生物合成的定向抑制可以提供预防神经损伤诱导的神经性疼痛的新机制。期望抑制autotaxin的化合物为需要疼痛治疗的患者提供潜在治疗选择。

与骨关节炎(OA)相关的疼痛被报道为导致OA患者下肢残疾的主要症状。超过2千万美国人被诊断成OA，最常见的关节病。当前核准的OA疼痛的治疗可以为侵害性的，随着长期应用而失效，并且对于治疗全部患者可能是不合适的。对于患有与OA相关的疼痛的患者而言期望另外的治疗选择。抑制autotaxin的化合物对于患有与OA相关的疼痛的患者而言代表另一可能的治疗选择。

美国专利7,524,852(‘852)公开了取代二环嘧啶衍生物作为抗炎剂。

PCT/US2011/048477公开了吲哚化合物作为autotaxin抑制剂。

存在对新型autotaxin抑制剂的需要。本发明提供作为autotaxin抑制剂的新型化合物。本发明提供抑制LPA产生的某些新型化合物。期望autotaxin抑制剂化合物为autotaxin介导的病症例如与OA相关的疼痛提供治疗。

本发明提供式I化合物

其中X为键或CH₂;

Q为CH₂或O;

L选自–OCH₂-和-CH₂O-;

或其药学上可接受的盐。

本发明还提供治疗患者疼痛的方法，包括为需要此类治疗的患者给予有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。本发明还提供治疗患者的与骨关节炎相关疼痛的方法，包括为需要此类治疗的患者给予有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。

本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗，特别是用于治疗疼痛或用于治疗与OA相关的疼痛。甚至此外，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗疼痛的药物的用途。本发明还提供式I化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗与OA相关的疼痛的药物的用途。

本发明还提供药物组合物，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本发明还包括用于合成式I化合物的新中间体和方法。

术语“药学上可接受的盐”是指被认为临床和/或兽医应用可接受的本发明化合物的盐。用于制备它们的药学上可接受的盐和通常方法是本领域中熟知的。参见P.Stahl等人,HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,SelectionandUse,(VCHA/Wiley-VCH,2002);S.M.Berge等人.,PharmaceuticalSalts,JournalofPharmaceuticalSciences,Vol.66,No.1,1977年1月。

本文中使用的术语“治疗(treating)”（或“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”）是指抑制、减慢、停止、或逆转存在的症状、病症、或障碍的进展或严重度。症状、病症、或障碍可以表现为“急性”或“慢性”事件。在急性事件中，在症状、病症或障碍开始时给予化合物并当事件消失时中断。在与症状或事件相关的障碍或病症进程期间治疗慢性事件，其中所述慢性治疗不取决于症状或事件的特定表现形式。本发明涉及急性和慢性治疗两者。

本发明化合物抑制autotaxin，并可用于治疗伴随autotaxin提高的疾病或病症。本发明化合物抑制LPA产生并可用于治疗伴随LPA提高的疾病或病症。当与其他LPA脂质介质相比时，本发明化合物可以抑制autotaxin介导的LPA生物合成。本发明化合物可以用于治疗伴随LPA提高的疾病或病症。

本文使用的“患者”是指需要治疗的动物，优选不只是哺乳动物。优选的实施方案为哺乳动物患者，优选人类。另一优选实施方案为宠物患者，例如狗、猫；或家禽。