[发明专利]氮杂环丁烷基氧基苯基吡咯烷化合物

说明书

本发明提供某些氮杂环丁烷基氧基苯基吡咯烷化合物，特别是式I化合物，其中R为氢或甲基，和其药物组合物。本发明进一步提供使用式I化合物治疗膀胱过度活动症的方法。

本发明提供某些氮杂环丁烷基氧基苯基吡咯烷化合物，其药物组合物，使用它们的方法和用于制备它们的方法。

膀胱过度活动症(OAB)为症状限制的医学病症，是指具有或没有急迫性尿失禁的尿频和尿急的症状。OAB为负面影响成年人口的约17%的生活品质和社交功能的病症。即使OAB治疗取得进展，但很多患者患有OAB很多年而没有解决。用于OAB的一线治疗为具有良好的初始响应的抗毒蕈碱药，但由于副作用和降低的功效而长时间经历逐渐降低的患者依从性。一直存在对安全和有效OAB治疗的显著的未满足的要求。

环核苷酸(cAMP和cGMP)为调制平滑肌收缩性的重要次级信使。环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)水解环核苷酸并且在调节细胞内环核苷酸作用的水平和持续时间中是重要的。抑制PDE的化合物升高环核苷酸的细胞水平，从而松弛很多类型的平滑肌。早先研究已经示出膀胱平滑肌的松弛主要受升高cAMP的试剂调制。磷酸二酯酶4 (PDE4)为cAMP特异性的并且在膀胱中大量地表达。因此，PDE4已经参与膀胱过度活动症的体外和动物模型中的膀胱平滑肌张力的控制(Kaiho, Y. 等人. BJU International 2008, 101(5), 615-620)。

本发明化合物为磷酸二酯酶4 (PDE4)的抑制剂并证明对PDE4的选择性。因此，据信本发明的化合物可用于治疗其中PDE4起作用的病症，例如膀胱过度活动症，包括相关症状例如频繁和急促的缓解。

国际申请公开WO 01/47905公开了某种吡咯烷衍生物化合物作为磷酸二酯酶，特别是PDE4的抑制剂，并且述及所述化合物可用于治疗多种疾病包括哮喘。

本发明提供作为PDE4的抑制剂的新型化合物，因此可用于治疗膀胱过度活动症和其他障碍。提供的化合物解决了对与PDE4相关的病症例如膀胱过度活动症的安全和有效治疗的需要。

本发明提供式I化合物

其中R为氢或甲基，或其药学上可接受的盐。

特定的式I化合物为其中R 为甲基的那种或其药学上可接受的盐。

特定的式I化合物为(2S)-3-[(3S,4S)-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-(4-甲氧基-3-{[1-(5-甲基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基]氧基}苯基)-3-甲基吡咯烷-1-基]-3-氧代丙烷-1,2-二醇，或其药学上可接受的盐。

此外，本发明提供包含式I化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。在特定实施方案中，所述药物组合物还包含一种或多种其他治疗剂例如他达拉非。同样地，本发明提供包含为式I化合物或其药学上可接受的盐的第一组分和为他达拉非的第二组分和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。

此外，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。

此外，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗膀胱过度活动症。

此外，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗治疗膀胱过度活动症的药物的用途。

特定的式I化合物为式Ia化合物

其中R为氢或甲基，或其药学上可接受的盐。

特定的式Ia化合物为其中R为甲基的那种或其药学上可接受的盐。