[发明专利]曲前列环素的盐

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求在2013年3月15日递交的第61/791,015号美国临时申请的35U.S.C.§119(e)下的权益，该临时申请的全部内容以引用的方式在此并入本公开。

背景技术

曲前列环素(和Orenitram^TM中的活性成分)在美国专利4,306,075中首次描述。可以制备曲前列环素和其他环前列腺素衍生物，如以下文献中所描述的：Moriarty等在J.Org.Chem.2004，69，1890-1902，DrugoftheFuture，2001，26(4)，364-374、第6,441,245号美国专利、第6,528,688号美国专利、第6,700,025号美国专利、第6,809,223号美国专利、第6,756,117号美国专利；第8,461,393号美国专利；第8,481,782号美国专利；第8,242,305号美国专利；第8,497,393号美国专利；第2012-0190888号美国专利申请和第2012-0197041号美国专利申请；第WO2012/009816号PCT申请。

公开了曲前列环素的各种用途和/或各种形态，例如在以下文献中所公开：第5,153,222号美国专利；第5,234,953号美国专利；第6,521,212号美国专利；第6,756,033号美国专利；第6,803,386号美国专利；第7,199,157号美国专利；第6,054,486号美国专利；第7,417,070号美国专利；第7,384,978号美国专利；第7,879,909号美国专利；第8,563,614号美国专利；第8,252,839号美国专利；第8,536,363号美国专利；第8,410,169号美国专利；第8,232,316号美国专利；第8,609,728号美国专利；第8,350,079号美国专利；第8,349,892号美国专利；第7,999,007号美国专利；第8,658,694号美国专利；第8,653,137号美国专利；第2005/0165111号美国专利申请公开；第2009/0036465号美国专利申请公开；第2008/0200449号美国专利申请公开；第2010-0076083号美国专利申请公开；第2012-0216801号美国专利申请公开；第2008/0280986号美国专利申请公开；第2009-0124697号美国专利申请公开；第2013-0261187号美国专利申请公开；第WO00/57701号PCT公开；2013年3月14日递交的第61/781,303号美国临时申请和2013年3月25日递交的第61/805,048号美国临时申请。上述参考文献的教导通过引用并入，以示出如何实施本发明的实施方式。

上述参考文献的教导通过引用并入，以示出如何实施本发明的实施方式。然而，在这些文献中描述的方法并没有描述用于制备曲前列环素的盐的可行制备方法，这是因为这些方法需要使用过量的试剂和繁琐的层析纯化技术。因此，需要一种经济的、有效的且简化的方法来制备曲前列环素的盐。

总之，从医药观点看，曲前列环素具有很大的重要性。因此，需要存在曲前列环素的稳定形态，这在例如存储、装运、处理、和/或剂型上显示出优势。从合成观点看，所描述的UT-15盐的性质可包括下列性质中的一种或多种：更好的水溶解性、更高的熔点、稠密的性质和鲁棒过程。

发明内容

本发明的某些实施方式涉及制备曲前列环素的各种盐的方法。

一个实施方式提供具有下列结构式的曲前列环素的盐化合物：

可选地，所述化合物可以通过包括下列步骤的方法来制备：将具有下列结构式的起始化合物烷基化：

以生成O-烷基化的化合物，所述O-烷基化的化合物未被分离；然后，可选择的碱水解，将所生成的化合物原位与碱或碱式盐接触；其中，X是药学上可接受的盐的平衡离子，所述曲前列环素的盐被分离成具有至少98％的纯度。在一个实施方式中，所述曲前列环素的盐包括IA族金属或IIA族金属。在另一个实施方式中，所述曲前列环素的盐包括K、Ca、Na、Ba、Li、Mg或Cs。在另一个实施方式中，所述曲前列环素的盐被分离成具有至少98.5％的纯度；至少98.8％的纯度；至少99％的纯度；至少99.1％的纯度；至少99.2％的纯度；至少99.3％的纯度；至少99.4％的纯度；至少99.5％的纯度；至少99.6％的纯度；至少99.7％的纯度；至少99.8％的纯度或至少99.9％的纯度。