[发明专利]MEK抑制剂化合物与HER3/EGFR抑制剂化合物的组合及使用方法

说明书

发明领域

本发明一般涉及具有针对高增殖性病症诸如癌症的活性的化合物的药物组合，包括抑制MEK途径的化合物与阻断HER3/EGFR的化合物的组合。本发明还涉及使用所述组合体外、原位、和体内诊断或治疗哺乳动物细胞或有关病理状况的方法。

发明背景

蛋白质激酶(PK)是通过转移来自ATP的末端(伽马)磷酸根来催化蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基上的羟基基团磷酸化的酶。通过信号转导途径，这些酶调控细胞生长、分化和增殖，即细胞生命的实质上所有方面总是依赖于PK活性(Hardie,G.andHanks,S.(1995)TheProteinKinaseFactsBook.IandII,AcademicPress,SanDiego,CA)。并且，异常PK活性已经与一大群病症联系起来，范围从相对不危及生命的疾病诸如银屑病至极端致命的疾病诸如成胶质细胞瘤(脑癌)。蛋白质激酶是治疗性调控的一种重要靶物类别(Cohen,P.(2002)NatureRev.DrugDiscovery1:309)。

MEK是一种双重特异性激酶，磷酸化ERK1和2上的酪氨酸和苏氨酸，这是活化所需要的。两种相关基因编码MEK1和MEK2，它们在对ERK的结合方面是不同的。HER3是一种能被神经调蛋白和NTAK结合和活化的受体酪氨酸激酶。EGFR是一种跨膜糖蛋白，是表皮生长因子家族的成员的受体。

当前，仍然需要可用于治疗高增殖性疾病(诸如癌症)的改进方法和组合物。

发明概述

已经确定了在体外和在体内抑制癌细胞生长的改进效果能通过抑制MEK、HER3和EGFR来实现。例如，已经发现在体外和在体内抑制癌细胞生长的改进效果能通过施用GDC-0973或GDC-0623或其药学可接受盐和MEHD7945A的组合来实现。该组合和方法在高增殖性病症(诸如癌症)的治疗中会是有用。在某些实施方案中，施用该组合可提供协同效应。

因而，本发明的某些实施方案提供治疗剂组合，其包含小分子MEK抑制剂GDC-0973(式I)或其药学可接受盐(参见WO2007/044515)，其具有结构：

或小分子MEK抑制剂GDC-0623(式II)或其药学可接受盐(参见WO2009/085983)，其具有结构：

与MEHD7945A(一种双重作用抗体，其包含两个相同抗原结合域，它们均特异性结合HER3和EGFR二者)(参见Schaeferetal.,CancerCell,20,472-486(2011)和WO2010/108127(例如图33)中的DL11f)组合。MEHD7945A和GDC-0973或GDC-0623可以存在于两种分开的药物组合物中或一起存在于单一药物组合物中。

因而，本发明的某些实施方案涉及GDC-0973或GDC-0623或其药学可接受盐；和MEHD7945A的组合，用于高增殖性病症的治疗性处理。

在某些实施方案中，该高增殖性病症为癌症。

在某些实施方案中，该癌症与KRAS突变有关。

在某些实施方案中，该癌症选自结肠直肠、间皮瘤、子宫内膜、胰腺、乳腺、肺、卵巢、前列腺、黑素瘤、胃、结肠、肾、头和颈、和成胶质细胞瘤。

在某些实施方案中，GDC-0973或其药学可接受盐与MEHD7945A组合施用。

在某些实施方案中，GDC-0623或其药学可接受盐与MEHD7945A组合施用。

在某些实施方案中，GDC-0973或GDC-0623或其药学可接受盐与MEHD7945A同时施用。

在某些实施方案中，GDC-0973或GDC-0623或其药学可接受盐和MEHD7945A序贯施用。

本发明的某些实施方案涉及GDC-0973或GDC-0623或其药学可接受盐；和MEHD7945A的组合，用于改善具有高增殖性病症的患者的生命质量的治疗性用途。

本发明的某些实施方案涉及GDC-0973或GDC-0623或其药学可接受盐；和MEHD7945A的组合，用于治疗高增殖性病症。

本发明的某些实施方案涉及GDC-0973或GDC-0623或其药学可接受盐；和MEHD7945A的组合在制备用于治疗患者中的高增殖性病症的药物中的用途。