[发明专利]组胺H4受体的苯并咪唑‑2‑基嘧啶调节剂

说明书

本申请要求2013年3月6日提交的美国临时申请61/773,706、2013年3月11日提交的美国临时申请61/776,260以及2013年3月14日提交的美国临时申请61/784,909的权益。

技术领域

本发明涉及某些苯并咪唑-2-基嘧啶、这类化合物的纯化方法、包含这类化合物的药物组合物、获得它们及使用它们治疗由组胺H₄受体活性介导的疾病状态、障碍和病症的方法。

背景技术

组胺H₄受体(H₄R)是所鉴定的组胺受体之一(有关综述，参见：Fung-Leung，W.-P.等人，《现代研究药物观点》(Curr.Opin.Invest.Drugs)2004，5(11)，1174-1183；de Esch，I.J.P.等人，《药理学趋势》(Trends Pharmacol.Sci.)2005，26(9)，462-469)。该受体存在于骨髓和脾脏中，并在嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞(Liu，C.等人，《分子药理学》(Mol.Pharmacol.)2001，59(3)，420-426；Morse，K.L.等人，《药理学与实验疗法杂志》(J.Pharmacol.Exp.Ther.)2001，296(3)，1058-1066；Hofstra，C.L.等人，《药理学与实验疗法杂志》(J.Pharmacol.Exp.Ther.)2003，305(3)，1212-1221；Lippert，U.等人，《皮肤病学研究杂志》(J.Invest.Dermatol.)2004，123(1)，116-123；Voehringer，D.等人，《免疫学》(Immunity)2004，20(3)，267-277)、CD8⁺T细胞(Gantner，F.等人，《药理学与实验疗法杂志》(J.Pharmacol.Exp.Ther.)2002，303(1)，300-307)、树突状细胞和类类风湿性关节炎患者的人滑膜细胞(Ikawa，Y.等人，《生物与药物通报》(Biol.Pharm.Bull.)2005，28(10)，2016-2018)上表达。然而，在嗜中性粒细胞和单核细胞中的表达未完全确定(Ling，P.等人，《英国药理学杂志》(Br.J.Pharmacol.)2004，142(1)，161-171)。受体表达至少部分地受多种炎性刺激的控制(Coge，F.等人，《生物化学和生物物理研究通讯》(Biochem.Biophys.Res.Commun.)2001，284(2)，301-309；Morse等人，2001)，从而支持了H₄受体活化影响炎症应答的说法。因为H₄受体优先在免疫活性细胞上表达，所以它与免疫应答期间组胺的调节功能密切相关。

在免疫学和自身免疫性疾病的情况下，组胺的生物活性与变应性应答及其有害作用如炎症密切相关。引起炎症应答的事件包括物理刺激(包括外伤)、化学刺激、感染和异物侵袭。炎症应答表征为疼痛、体温升高、发红、肿胀、功能减退或这些特征的组合。