[发明专利]劳拉西泮的控释制剂

说明书

本申请要求2013年1月9日提交的在先美国临时专利申请号61/750,792和2013年2月8日提交的在先美国临时专利申请号61/762,836在35U.S.C.§119(e)下的优先权权益；每篇临时申请的整个内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及劳拉西泮的控释制剂和用每天一次剂量的劳拉西泮治疗患者的方法。

背景技术

劳拉西泮（Lorazepam）是活性药物成分7-氯-5-(2-氯苯基)-1,3-二氢-3-羟基-2H-1,4-苯并二氮杂环庚三烯-2-酮的通用名，其具有下述结构：

。

像其它苯并二氮杂环庚三烯类一样，劳拉西泮具有CNS活性，且已经被证实是焦虑相关障碍（诸如：广泛性焦虑症或与重性抑郁有关的焦虑和其它）的有用治疗。它几乎不溶于水。该化合物公开在美国专利3,296,249中。

劳拉西泮已经在商标名称ATIVAN?(最初归Wyeth，现在归ValeantIntl)下以口服立即释放片剂的形式商业销售。所述片剂含有0.5mg、1mg或2mg劳拉西泮，且经常每天施用2次或3次(分别是b.i.d.和t.i.d.)以达到2-6mg/天的总剂量，尽管还可以使用1-10mg/天的剂量。根据ATIVAN^?的美国包装说明书材料：“对于焦虑，大多数患者需要以b.i.d.或t.i.d.施用的2-3mg/天的初始剂量”。峰血浆浓度(Cmax)典型地发生在口服施用后约2小时(Tmax)。根据包装说明书，劳拉西泮在人血浆中具有约12小时的半衰期。

尽管数十年来已经可得到劳拉西泮的立即释放片剂（使用每天多次剂量方案），迄今尚未在商业上引入每天一次剂型。这样的剂型经常是合乎需要的。除了方便的益处以外，缓释形式（其可以提供24小时治疗效果，但是具有比立即释放片剂更低的峰血浆浓度水平）可以减少副作用。由于该原因，Abrams等人研究了含有2mg劳拉西泮的缓释片剂，并将它与2mg剂量的劳拉西泮立即释放片剂(2x1mg片剂)进行了对比。S.M.L.Abrams等人,“PharmacodynamicandPharmacokineticComparisonofTwoFormulationsofLorazepamandPlacebo,”HumanPsychopharmacology,第3卷,133-138(1988)。如预期的，所述缓释片剂具有比立即释放片剂(分别是2小时和22ng/ml)更长的Tmax(中位值8小时)和更低的Cmax(12ng/ml)。但是缓释片剂的相对生物利用度下降，使得在30小时以后，AUC仅是用立即释放片剂达到的AUC的约85%。Abrams等人还注意到，“两种制剂的[血清]浓度在10-30小时之间是类似的”。因而，尽管提供了劳拉西泮血清浓度升高的稍微延迟和较低的Cmax，缓释片剂显然不会起延长劳拉西泮的治疗持续时间至超过用立即释放片剂达到的持续时间的作用。

关于片剂制剂，Abrams等人没有公开在制备缓释片剂中使用的设计或赋形剂。从血浆浓度曲线来看，缓释片剂似乎已经是一级释放片剂，尽管没有报道动力学。

劳拉西泮在血浆中的长半衰期使它成为开发每天1次制剂时典型地被忽视的候选物。并且，与每天3剂或更多剂不同，从每天2剂提供24小时治疗的药物产品通常被认为已经达到患者顺应性益处的大多数。如果需要单次每日剂量制剂，因为劳拉西泮在血浆中的长半衰期，可以使用立即释放劳拉西泮片剂来提供完全每日剂量。但是在单个立即释放剂型中施用完全每日剂量会增加Cmax和峰-谷变化(Cmax和Cmin之间的浓度差)至超过在常规b.i.d.施用(即，每天2次施用)中达到的那些，并因而可能增加药物相关的不利事件（即，副作用）的风险。使用缓释制剂可以降低血浆药物浓度的增加速率和Cmax的值，但是具有亚治疗血浆浓度水平（特别是在施用循环结束附近）和/或比当前的b.i.d.立即释放片剂方案更低的总药物暴露的风险。

提供缓释特性的劳拉西泮制剂（其具有有效的且被良好耐受的每天1次施用方案的潜力）将是有利的。

发明内容

本发明涉及控释劳拉西泮组合物。本发明的第一方面涉及一种药物组合物，其包含与足够的药学上可接受的赋形剂组合的0.5-10mg劳拉西泮，以提供具有所述劳拉西泮的控释的固体口服剂型；其中所述劳拉西泮的控释是：

(1)基本上零级释放；和

(2)劳拉西泮的释放在7-12小时的时间范围内达到90%。