[发明专利]疫苗接种策略

说明书

在第一方面，本发明涉及TLR9激动剂和/或TLR4激动剂在预防性或治疗性疫苗种的应用。根据本疫苗接种策略，所述TLR9激动剂和/或TLR4激动剂适用于或被设计用作倍增跃升式药物以提高在跃升式T细胞扩增初免-跃升式疫苗接种策略中的CD8T细胞的数量及功能。具体地，所述TLR9激动剂和/或TLR4激动剂被用于作为个体初次免疫后施用的组分。所述疫苗接种策略尤其适用于抵抗伴随有细胞内病原体的急性和慢性感染以及抵抗任何种类的肿瘤。在另一方面，本发明涉及一种药盒部分，其含有初免药物和本发明倍增跃升式药物。

现有技术

已知有很多种个体的疫苗接种策略。具体地，疫苗接种策略是基于对个体进行重复的疫苗用药。通过连续的疫苗用药，免疫系统会对疫苗所针对的抗原或病原体产生免疫反应。

现有多种(疫苗接种)策略。例如，常用的策略是基于在预先设定的时间点施用抗原性组分。具体地，所述抗原性组分与佐剂一同施用从而增强个体的免疫反应。疫苗接种的进行可以是治疗性的或者预防性的。预防性疫苗接种策略旨在刺激个体免疫系统以对某病原体产生预防性、适应性的免疫，而治疗性疫苗接种策略的目的则是与个体体内存在的持续感染或疾病(例如癌症)进行斗争。

疫苗接种应当通过产生免疫记忆并针对疫苗中存在的免疫原(抗原)产生保护性免疫而使所述个体产生免疫作用。

具体地，所述免疫作用能够在第二次遭遇到该抗原结构或免疫原时产生有快速反应的记忆性B细胞和记忆性T细胞。

多种疫苗接种策略适用于产生合适的记忆性B细胞反应以及记忆性T细胞反应，即用于加强基于抗体的免疫反应(例如，体液免疫反应)的疫苗接种策略。这些疫苗接种策略已开发用于进行预防性疫苗接种。

例如，已知有乙肝疫苗被开发作为预防乙型肝炎病毒感染相关的疫苗。具体地，给予2-3次疫苗注射的疗程，第二次注射至少在第一剂之后的1个月，第三次注射则在第一剂后的6个月施用。所述疫苗接种旨在建立抵抗乙肝的抗体，即建立有效预防乙肝感染的体液免疫反应。乙肝是一种由针对乙肝病毒的免疫反应引起的肝脏感染性炎症性疾病，其代表了细胞内病原体慢性感染人类的一个典型例子。

此外，针对细胞内病原体或癌症细胞的疫苗接种策略也有记载，即治疗性疫苗接种策略。Muraoka,d.等，免疫性杂志(J.Immunol)，2010，185(6)，3768-3776报道了多肽疫苗引起CD8T细胞诱导凋亡相关的肿瘤生长增强。其中，TLR9配体或TLR9激动剂CpG的使用被描述作为佐剂，与抗原同时给药，所述抗原导致CD8效应性T细胞的诱导凋亡减少。Melief.C.J.M.等，2002免疫学(Immunol).综述，177-182基于细胞毒性T淋巴细胞精确导引下的有效治疗性抗癌疫苗综述。其中，描述了TLR9配体或TLR9激动剂以及TLR4激动剂被用于作为佐剂与抗原一起施用。

肝脏是具有特殊免疫功能的器官，这是由其独特的微环境及其器官定植抗原提呈细胞决定的。由于对T细胞反应的这种独特调节，肝脏被认为是一个淋巴器官。尽管免疫系统能够大致上清除由于病毒、细菌或寄生虫引起的肝脏感染，但特定的嗜肝性病原体例如乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒或疟疾寄生虫可长期存在并形成慢性感染，这影响到全世界亿万人。在肝脏，已报道有多种限制细胞毒性CD8+T细胞(CTLs)功能及其扩增的分子机制，例如抑制性分子如PDL1和半乳凝素9的广泛表达、使T细胞扩增所需氨基酸代谢的酶(如精氨酸酶)的表达或免疫调节性细胞因子如IL-10和TGFb的释放(Protzer,U.,等,NatRevImmunol12,201-213(2012))。这些调节性因素限制了CTL在肝脏中的功能，这可有助于保护受感染的肝脏免遭由动荡的CTL效应功能引起的广泛免疫病理((Isogawa,M.,等,Immunity23,53-63(2005))，但也导致了病原特异性CTLs的功能性耗竭以及集落清除(Das,A.等,JExpMed205,2111-2124(2008))。然而，据悉大量的寄生虫特异性CTLs能够清除感染的肝细胞，这表明在肝血窦迷宫中所需寻找的CTLs的数量以及所清除的受感染肝细胞对感染的成功免疫控制非常关键。因此，大量CTLs的产生似乎对战胜慢性感染来说是一个重要的元素。目前，尚无可信的免疫理论用于肝脏慢性病毒感染的治疗或用于肝脏细胞内病原体或其它个体病原体的治疗，也无用于与个体内存在的顽固肿瘤斗争的策略。尽管存在基于佐剂的疫苗接种策略用于产生细胞免疫反应，而CTLs的成功扩增以及靶标(如细胞内病原体或肿瘤)的根除并未在现有技术中有所描述。