[发明专利]取代的吡咯烷‑2‑甲酰胺的不对称合成

说明书

技术领域

本发明涉及式(I)的4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸以的制备方法及新颖中间体

背景技术

式I化合物(本发明中有时称为化合物(I)或5)为MDM2和肿瘤抑制蛋白p53之间蛋白质相互作用的非肽高选择性小分子拮抗剂。MDM2的抑制、p53的主要细胞拮抗剂导致p53途径活化和携带潜在致癌突变的细胞的凋亡。当前该治疗措施(MDM2抑制)作为一种新颖的癌症治疗策略正处于开发中。化合物I的先前合成在美国专利申请第12/702,402号中有报道，其中如方案1所示，化合物IIa通过手性柱色谱方法由外消旋体II得到，然后与化合物III偶联，接着进行酯的水解，得到化合物I。使用该方法，化合物(I)相对于本申请使用的化合物(IV)的起始物质(参见例如方案5)的总产率为约10％。仍需要开发大的工业规模制备化合物(I)的改进方法。

方案1

发明内容

在一个实施方案中，本发明提供了大规模制备具有以下结构式的化合物4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸的改进方法以及新颖中间体

优化后的方法操作更简便，具有更高的生产量、更高的总产率，更有效且重复性好。

在另一个实施方案中，本发明提供了具有式(6)和(7)的化合物(I)的乙酯的立体异构体

这些化合物为本发明方法的中间体。

附图简述

图1：表1的用于配体筛选的配体的化学式。

具体实施方式

本发明使用的下列术语具有下列定义。

术语“烷基”是指具有1至约12个碳原子直链或支链饱和烃基，其包括具有1至约7个碳原子的基团。在某些实施方案中，烷基取代基可为低级烷基取代基。术语“低级烷基”是指具有1至6个碳原子的烷基，优选为具有1至4个碳原子的烷基。烷基的实例包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和仲戊基。

本发明使用的术语“烯基”意指不饱和直链或支链脂族烃基，其含有至少一个双键且具有2至6个，优选2至4个碳原子。上述“烯基”的实例为乙烯基(vinyl)、乙烯基(ethenyl)、烯丙基、异丙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基和5-己烯基。

“烷氧基、烷基氧基或低级烷氧基”是指通过氧原子与分子的剩余部分连接的任意上述低级烷基(RO-)。典型的低级烷氧基包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基或丙氧基、丁基氧基等。进一步包括在烷氧基的含义内的为多重烷氧基侧链，例如乙氧基乙氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基乙氧基乙氧基等，以及取代的烷氧基侧链，例如二甲基氨基乙氧基、二乙基氨基乙氧基、二甲氧基-磷酰基甲氧基等。

氨基意指基团-NH₂。

“芳基”意指一价的单环或二环芳族烃基(aromatic carboxylic hydrocarbon radical)，优选为6-10元芳族环系统。优选的芳基包括，但不限于，苯基、萘基、甲苯基和二甲苯基。

羧基(Carboxyl或carboxy)意指一价基团-COOH。羧基低价烷基酯意指-COOR，其中R为低级烷基。羧基低级烷氧基酯意指-COOROH，其中R为低级烷基。

羰基意指基团其中R’和R”独立地可为包括烷基的多种化学基团中的任一种。

本发明使用的术语“卤素”抑制氟、氯、溴或碘，优选氟和氯。

“杂原子”意指选自N、O和S的原子。

“杂环”(Heterocycle或heterocyclic ring)抑制取代的或未取代的5至8元、单环或二环非芳族烃，其中1至3个碳原子被选自氮、氧或硫原子的杂原子所替代。实例包括依次被取代的吡咯烷-2-基；吡咯烷-3-基；哌啶基；吗啉-4-基等。

羟基(Hydroxy或hydroxyl)为指示一价-O-H存在的前缀。