[发明专利]对映体富集的3-氨基哌啶的制备方法

权利要求书

1.用于制备3-氨基哌啶的方法，所述方法包含下述步骤：

a)提供哌啶-3-甲酰肼，和

b)将哌啶-3-甲酰肼转化为哌啶-3-羰基叠氮化物和

c)在水和酸存在下，使哌啶-3-羰基叠氮化物反应。

2.权利要求1的方法，其中步骤a)包括使哌啶-3-甲酸的C₁-C₄-烷基酯或苄基酯特别是哌啶-3-甲酸乙酯与肼反应。

3.权利要求1或2的方法，其中以其对映体的非外消旋混合物提供哌啶-3-甲酰肼，其中对于其对映体之一而言，混合物是对映体富集的。

4.权利要求3的方法，其中使对于其对映体之一而言为对映体富集的哌啶-3-甲酸的C₁-C₄-烷基酯特别是哌啶-3-甲酸乙酯与肼反应。

5.权利要求4的方法，其中步骤a)包括通过哌啶-3-甲酸的C₁-C₄-烷基酯与手性酸的酸加成盐的分步结晶，使外消旋的哌啶-3-甲酸的C₁-C₄-烷基酯特别是外消旋的哌啶-3-甲酸乙酯对于R-对映体而言进行对映体富集。

6.权利要求5的方法，其中所述手性酸是酒石酸或扁桃酸特别是L-酒石酸或D-扁桃酸。

7.前面任何一项权利要求的方法，其中步骤b)包括在酸存在下，使哌啶-3-甲酰肼与亚硝酸盐/酯特别是有机亚硝酸盐/酯反应。

8.前面任何一项权利要求的方法，其中在不分离哌啶-3-羰基叠氮化物的条件下，进行步骤b)和c)。

9.前面任何一项权利要求的方法，其中将3-氨基哌啶从步骤c)中作为其二盐酸盐或二盐酸盐一水合物分离。

10.对于其R-对映体而言对映体富集3-氨基哌啶的方法，所述方法包括为其与手性羧酸A的酸加成盐形式的3-氨基哌啶从含有3-氨基哌啶对映体混合物特别是3-氨基哌啶对映体的外消旋混合物的溶液、混悬液或乳液中的分步结晶，

其中手性羧酸A是式A化合物，

其中，k是0、1、2、3、4或5，特别是0、1、2或3，R是CN、NO₂、C₁-C₂-烷基、C₁-C₂-烷氧基或卤素，或者两个相邻变量R可一起表示任选取代的丁二烯-1,4-二基基团，特别是，R是C₁-C₂-烷基、C₁-C₂-烷氧基或卤素，并且X是S(O)₂、C(O)或NHC(O)，特别是S(O)₂或NHC(O)，其中对于其对映体之一而言，手性羧酸A具有对映体过量。

11.根据权利要求10的方法，其中羧酸A选自(S)-2-苯基磺酰氨基-丙酸、(S)-2-(4-甲基苯基)磺酰氨基-丙酸、(S)-2-(4-氯苯基)磺酰氨基-丙酸、(R)-2-(3-苯基脲基)-丙酸和(R)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-丙酸。

12.对于其S-对映体而言对映体富集3-氨基哌啶的方法，所述方法包括为其与手性羧酸A的酸加成盐形式的3-氨基哌啶从含有3-氨基哌啶对映体混合物特别是3-氨基哌啶对映体的外消旋混合物的溶液、混悬液或乳液中的分步结晶，

其中，手性羧酸A是如权利要求10中定义的式A化合物，其中对于其对映体之一，手性羧酸A具有对映体过量。

13.根据权利要求12的方法，其中羧酸A选自(R)-2-苯基磺酰氨基-丙酸、(R)-2-(4-甲基苯基)磺酰氨基-丙酸、(R)-2-(4-氯苯基)磺酰氨基-丙酸、(S)-2-(3-苯基脲基)-丙酸和(S)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-丙酸。

14.3-氨基哌啶与如权利要求10、11或13中所定义的手性羧酸A的酸加成盐及其水合物。

15.权利要求14的酸加成盐，对于3-氨基哌啶的对映体之一，其具有至少70％的对映体过量。