[发明专利]含抗微生物金属的二氟泼尼酯乳液组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种包含抗微生物金属的二氟泼尼酯乳液组合物。更特别地，本发明涉及一种含二氟泼尼酯的乳液组合物，其由于含抗微生物金属而显示出防腐功效的即时效果。

发明背景

由于滴眼液、滴鼻液和滴耳液是反复使用的制剂，而非单次使用的配制剂，因此即使在开盖之前将其灭菌，开盖药物溶液被微生物如细菌等污染的风险仍极高。因此，为了防止该二次污染，通常对含水制剂添加防腐剂，如苯扎氯铵、葡萄糖酸氯己定、对羟基苯甲酸酯等。然而，与含水液体相比，难以赋予乳液以防腐功效，已报告了使用山梨酸、硼酸和乙二胺四乙酸钠作为适于乳液的防腐剂(美国专利6379688)。本发明人研究了即使在乳液被微生物等二次污染时，也能在比常规乳液更短的时间内根除微生物的防腐剂。特别地，在6小时和24小时内降低活细胞计数，即在短时间内根除侵入的微生物在欧洲药典的防腐功效测试中被认为是重要的。

二氟泼尼酯是强甾体消炎药，且在美国作为乳液滴眼液销售。该含二氟泼尼酯的乳液滴眼液包含0.1(w/v)％山梨酸作为防腐剂。

另一方面，已报告了包含抗微生物金属作为防腐剂的组合物。例如，WO2004/091567描述了用于局部施用的包含颜料的配制剂，其可通过搅拌包含一种或多种有机颜料和氧化银的悬浮液而获得，并且描述也可以以乳液形式使用。WO2007/012977描述了一种可起泡的组合物，其包含甾族化合物、治疗活性油、表面活性剂和聚合物添加剂，并且描述可添加银作为额外的治疗剂。

EP0028110B描述了一种可热灭菌的眼科乳液组合物，其包含用三烯丙基蔗糖交联的聚丙烯酸的可药用盐的水溶液，并且描述了磺胺嘧啶银作为可用的药剂。

发明简述

本发明的目的是提供一种包含二氟泼尼酯的稳定乳液组合物，其显示出防腐功效的即时效果。

本发明人发现具有防腐功效的即时效果且包含二氟泼尼酯的乳液组合可通过添加抗微生物金属而制备。

因此，本发明提供了如下：

[1]一种乳液组合物，其包含二氟泼尼酯和抗微生物金属(除锌之外)。

[2]根据上述[1]的乳液组合物，其中抗微生物金属(除锌之外)为抗微生物金属(除锌之外)的盐或配合物。

[3]根据上述[2]的乳液组合物，其中抗微生物金属(除锌之外)的盐或配合物为至少一种选自银和铜的抗微生物金属的盐或配合物。

[4]根据上述[3]的乳液组合物，其中抗微生物金属(除锌之外)的盐或配合物为银盐或银配合物。

[5]根据上述[4]的乳液组合物，其中银盐或银配合物为选自硝酸银、蛋白银和植酸银配合物中的至少一种。

[6]根据上述[4]或[5]的乳液组合物，其中银盐或银配合物具有不小于0.00005(w/v)％且不大于0.6(w/v)％的银离子浓度。

[7]根据上述[4]或[5]的乳液组合物，其中银盐或银配合物具有不小于0.0005(w/v)％且不大于0.01(w/v)％的银离子浓度。

[8]根据上述[3]的乳液组合物，其中抗微生物金属(除锌之外)的盐或配合物为铜盐或铜配合物。

[9]根据上述[8]的乳液组合物，其中铜盐或铜配合物为硫酸铜。

[10]根据上述[8]或[9]的乳液组合物，其中铜盐或铜配合物具有大于0.0001(w/v)％且不大于0.5(w/v)％的铜离子浓度。

[11]根据上述[8]或[9]的乳液组合物，其中铜盐或铜配合物具有不小于0.0005(w/v)％且不大于0.01(w/v)％的铜离子浓度。

[12]根据上述[1]-[11]中任一项的乳液组合物，其为眼科组合物。

[13]一种赋予包含二氟泼尼酯的乳液组合物以防腐功效的即时效果的方法，所述方法包括制备包含二氟泼尼酯和抗微生物金属(除锌之外)的乳液组合物。

[14]根据上述[13]的方法，其中防腐功效的即时效果为在接种后24小时内活细胞计数降低3log或更大。

[15]根据上述[13]的方法，其中防腐功效的即时效果为在接种后24小时内活细胞计数降低3log或更大且在接种后6小时内活细胞计数降低2log或更大。

[16]根据上述[13]-[15]中任一项的方法，其中抗微生物金属(除锌之外)为抗微生物金属(除锌之外)的盐或配合物。

[17]根据上述[16]的方法，其中抗微生物金属(除锌之外)的盐或配合物为至少一种选自银和铜的抗微生物金属的盐或配合物。