[发明专利]治疗甲真菌病的局部抗真菌组合物

说明书

技术领域

本发明旨在一种基本上由作为抗真菌剂的特比萘芬、作为成膜剂的羟丙基壳聚糖、和作为溶剂的水和低级烷醇组成的指甲油。本发明还旨在一种通过向需要治疗的患者局部施用所述指甲油而治疗甲真菌病的方法。

背景技术

甲真菌病是一种指甲感染，其代表世界最常见的指甲疾病。在上个世纪初，这种真菌感染仍然被认为相当罕见，但在上世纪的最后十年，其流行率急剧增加，在美国(高达一般人口的40％)和欧洲(接近特定人口的30％)达到非常高的比率(Baran R,Hay R,Haneke E,Tosti A(Eds),Epidemiology.In:Onychomycosis-the current approach to diagnosis and therapy.London,Martin Dunitz,1999:pp.6-9)。目前，甲真菌病代表所有指甲疾病的约50％，其是主要由皮癣菌，例如红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)、须毛癣菌(Trichophyton mentagrophytes)、和絮状表皮癣菌(Epidermophyton floccosum)引起的指甲的真菌疾病，并且比起手指甲，其更常发生在脚趾甲。

两种性别的感染是相同的。甲真菌病可能发生在任何年纪，但很少在青春期前，且已报道在年长人口中的发生率增加。甲真菌病的危险因子是糖尿病、指甲牛皮癣、多汗症、受损的外周循环、指甲外伤、足癣、和免疫缺陷(Tosti A,Hay R,Arenas-Guzmán R,Patients at risk of onychomycosis–risk factor identification and active prevention.J Eur Acad Dermatol Veneorol,2005,19:13–16)。

该难以根除且经常复发的疾病的药物治疗是通过口服特比萘芬完成的，其实际被认为是全球用于甲真菌病的黄金标准，且已被报告可对38％的患者达到彻底治愈的效果。特比萘芬是对皮癣菌和霉菌具有强烈活性的抗真菌剂。用于治疗甲真菌病的全球普遍可得的包含特比萘芬的商业产品是250毫克的片剂，标准剂量是口服一天一片，持续12周。

具报道伊曲康唑和氟康唑效果较不显著。但特比萘芬、伊曲康唑或氟康唑这些药物均不能够避免少见但严重的、有时致命的不良事件(Ajit C,Suvannasankha A,Zaeri N,Munoz SJ,Terbinafine-associated hepatotoxicity.Am J Med Sci.2003；325:292-5； L,Spigset O.Heart failure induced by non-cardiac drugs.Drug Saf.2006；29:567-86)。

患者由于接受指甲感染治疗而存在威胁生命的不良反应的风险是不能被接受的。因此，也可接受局部治疗，包括环匹罗司、阿莫罗芬(amorolphine)和噻康唑，虽然它们的效果甚至更低。在局部治疗中，最有效的是特殊设计成指甲制剂的环匹罗司，其在48周的每日治疗，和然后不进行治疗的12周后，可达到约13％的彻底治愈效果，和几乎30％的对治疗应答者(responder)(Baran R,Tosti A,Hartmane I et al.An innovative water soluble biopolymer improves efficacy of ciclopirox nail lacquer in the management of onychomycosis.J Eur Acad Dermatol Veneorol,2009,23:773-781)。

在管理甲真菌病中仍然存在大量的医疗需求，以发现能够改善有效性的比率且同时减少毒性风险的治疗。其中最常出现的事件是，利用口服治疗，患者全身暴露于大量的药物(在特比萘芬的情形，每个患者21,000毫克)，然而真正到达作用位点，即指甲的药物量却少于1/1,000。如果存在允许直接应用于作用位点的可能，则全身暴露以及因此治疗本身的毒性可被急剧降低，且同时效果也可保持。

本领域已知有将特比萘芬配制成直接应用于受感染区域的局部组合物的尝试。