[发明专利]放射性标记的化合物

说明书

本发明涉及式I的放射性标记的化合物，

其中

R¹和R²独立地选自C_1-7烷基，C_1-7卤代烷基，R¹和R²，与它们所连接的氮原子一起，形成杂环烷基，

R³是C_1-7烷基，

R⁴是氢、C_1-7烷氧基或C_1-7卤代烷氧基，并且

其中，R¹、R²、R³或R⁴中的任一个标记有选自³H、¹¹C和¹⁸F的放射性核素。本发明的化合物可用于PDE10A功能性的标记和诊断成像。

已经发现，式I的放射性标记的化合物可以用作PET(正电子成像术)和/或放射自显影放射性示踪剂以用于PDE10A功能性的标记和诊断分子成像。分子成像是基于分子探针(例如放射性示踪剂)与生物学靶标(例如受体，酶，离子通道或任何其他能够结合或保留分子探针的细胞或细胞外成分)的选择性和特异性相互作用，其通过PET，核磁共振，近红外或其他方法被可视化。PET，是一种核医学成像形式，其理想地适合于产生三维图像，所述三维图像提供关于生物学靶标在指定器官中的分布或关于这样的器官或细胞的代谢活性或关于药物进入这样的器官，结合生物学靶标和/或改变生物学过程的能力的重要信息。因为PET是一种非侵入式的成像技术，所以其可以用于研究人和动物中疾病的病理生理学和药物对指定分子靶标或细胞过程的作用。对指定分子靶标具有特异性的PET放射性示踪剂的可用性可以有助于药物开发和理解药物的作用机制。此外，PET放射性示踪剂可以通过显示作为疾病的结果发生的病理生理学变化而有助于疾病的诊断。PDE10A是一种由单一基因编码的双底物PDE，如三个独立的研究小组在1999年报道的(Fujishige K.,等,Eur J Biochem(1999)266(3):1118-1127,Soderling S.H.,等,ProcNatl Acad Sci USA(1999)96(12):7071-7076,Loughney K.,等,Gene(1999)234(1):109-117)。PDE10A在氨基酸序列(779aa)、表达的组织特异性模式、对cAMP和cGMP的亲和力以及特异性和一般性抑制剂对PDE活性的影响方面与该多基因家族的其它成员不同。

PDE10A具有所有PDE家族中最局限的分布之一，其主要在脑中表达，特别是在伏核和尾状壳核中表达。此外丘脑，嗅球，海马和额叶皮质也显示中等水平的PDE10A表达。所有这些脑区域都被提出参与精神分裂症和精神病的病理学，提示PDE10A在这些破坏性精神疾病中具有中心作用。在中枢神经系统之外，也在周围组织中观察到PDE10A的转录表达，所述周围组织如甲状腺，垂体腺，胰岛素分泌型胰腺细胞和睾丸(Fujishige,K.等,J.Biol.Chem.1999,274,18438–18445,Sweet,L.(2005)WO 2005/012485)。另一方面，只在肠神经节、在睾丸和附睾精子中观察到PDE10A蛋白的表达(Coskran T.M.等,J.Histochem.Cytochem.2006,54(11),1205-1213)。