[发明专利]抗-PDGFR-β抗体及其使用

说明书

本发明提供结合血小板源生长因子受体β(PDGFR‑β)的抗体以及使用其的方法。依据本发明的某些实施方案，抗体为以高亲和力结合人PDGFR‑β的完全人抗体。本发明的抗体可用于治疗与PDGFR‑β信号传递和/或PDGFR‑β细胞表达相关联的疾病和病症，诸如眼病、纤维化疾病、血管疾病和癌症。

发明领域

本发明涉及对人PDGFR-β具有特异性的抗体及其抗原结合片段，以及其使用方法。

背景

血小板源生长因子(PDGF)是强有力的促细胞分裂原并作为由4种同种型亚基：A、B、C和D组成的五种不同的二聚体构型存在。PDGF的五种二聚体形式是AA、BB、AB、CC和DD，其通过对应的单独PDGF单体的二硫键形成。PDGF配体通过其与PDGF受体(PDGFR)的相互作用发挥其生物学效应。PDGFR是单次跨膜酪氨酸激酶受体，由alpha(α)受体链(PDGFR-α)和/或beta(β)受体链(PDGFR-β)的异源二聚或同源二聚缔合形成。因此，活性PDGFR可以由αα、ββ或αβ受体链配对组成。PDGFR共享共同的结构域结构，包括五个胞外免疫球蛋白(Ig)环，跨膜结构域，和裂开的细胞内酪氨酸激酶(TK)结构域。二聚的PDGF配体和PDGFR之间的相互作用导致受体链二聚化，受体自磷酸化和细胞内信号转导。已经显示在体外ββ受体由PDGF-BB和-DD激活，而αβ受体由PDGF-BB、-CC、-DD和–AB激活，并且αα受体由PDGF-AA、-BB、-CC和-AB激活(参见Andrae等人(2008)Genes Dev 22(10):1276-1312)。

PDGF信号传递已经在多种人类疾病中涉及，包括与病理学新血管形成相关的疾病、血管和纤维化疾病、肿瘤生长和眼病。因此，已经提出PDGF信号传递的抑制剂用于多种治疗环境。例如，已经提议将PDGFR-β的抑制剂用于治疗多种疾病和病症。(Andrae等人(2008)Genes Dev 22(10):1276-1312)。PDGFR-β抑制剂包括非特异性小分子酪氨酸激酶抑制剂诸如甲磺酸伊马替尼、苹果酸舒尼替尼和CP-673451，以及抗PDGFR-β抗体(参见，例如美国专利号7,060,271；5,882,644；7,740,850；和美国专利申请公开号2011/0177074)。也已经提出将抗配体适配体(例如，抗PDGF-B)用于治疗应用。然而，本领域存在对新的、高特异性和强有力的PDGF信号传递的抑制剂的需求。

发明概述

本发明提供了与人血小板源生长因子受体β(“PDGFR-β”)结合的抗体。除其他用途之外，本发明的抗体还可用于抑制PDGFR-β介导的信号传递以及治疗由PDGFR-β活性和/或信号传递所引起的或与其相关的疾病和病症。本发明的抗体也可用于在细胞中诱导细胞死亡，所述细胞在其表面表达高水平的PDGFR-β。

本发明的抗体可以是全长的(例如，IgG1或IgG4抗体)，或可仅包含抗原结合部分(例如Fab、F(ab’)₂或scFv片段)，并可加以修饰以实现其功能，例如消除残余的效应子功能(Reddy等人,2000,J.Immunol.164:1925-1933)。

本发明提供了包含重链可变区(HCVR)的抗体或其抗原结合片段，该重链可变区含有选自由下列组成的组的氨基酸序列SEQ ID NO:2、18、34、50、66、82、98、114、130、146、162、178、194、210、226、242、258、274、290、306、322，或具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％序列同一性的其基本上相似的序列。

本发明还提供了包含轻链可变区(LCVR)的抗体或其抗原结合片段，该轻链可变区含有选自由下列组成的组的氨基酸序列SEQ ID NO：10、26、42、58、74、90、106、122、138、154、170、186、202、218、234、250、266、282、298、314、330，或具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％序列同一性的其基本上相似的序列。